Способ получения тиоэфиров

(22) Заявлен (23) Приори (3) 7121 С 149 сударственньтй коцит овата Министров ССС о долам изобретенийн открытий(45) Дата опубликования описания 29.11.77 47,379, (088.8) Иностранец овел Делос Хатф(71) Заявит омпани 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОЭФИРОВ тогруппа т - Сзс ал а С, - Сэ Изобретение относится к синтезу новых тиоэф общей формулы где 0 - водород, окси., или меркапатом хлора, брома, алкильная группа Скоксильная группа С, - С алкилтиогруппнитро- или цианогруппа;Х - кислород, сера или связь между двми углерода;т - окси-, меркапто- или аминогруппа;пт - целое число от 0 до 2;и - целое число от 1 до 2;В - СН 202 Он5 - С-ЮН - С=СНа1сн, - СН- СНатома И С,йС - МН 10 где А ли О О О ( (- СН-О - С - 2, -С-МН 2 или -С - О-й причем Я - ая группа циклоалкильгруппа Сз - Со,си., мсркапто., руппой, содерли цизнгруппой; руппы формулы асс- алкил С 1 - С 4 т 1 эет- а С бензил, метоксибензил, дрильная, фталимидометил ильна которая мо алкоксигруп руппа Сз ил, бенз нитробеная, сук зшсн ( том водо мидо тильная, фенильная или тр орэтильная групп- Х - (СН рая ожет бытуппой С,С -С 5 цианогруппои; алкильная) - г окси-, меркап кильная групп0алкильная группа С, -С з - Со или алксиильная жст быть замещена ок иой С 1 - Сз, алкилтиог тома углезола в цепи, и да, карбэтоксигрупла, с дород, алкильная группа С, - Са, кото ь замещена окси-, меркапто-. алкок - С алкилтиогруппой С, - Сз илифенильная, фенил - (С, - Сз руппа, которая может быть замещена группой; атом хлора, брома, ал- С, - С нитро- или цианогруппа;3В - метил, зтил, пропил или фенинобпадающих биологической активностью и могут быть использованы в медицине в качестве фар.мацевтических препаратов.Известен способ получения сульфоксида пенициллина, заключающийся в том, что соединение обшей формулыСН,Р-Соей-СН- СН ССизО=С - Н - СН-СООСН 215где В - низший алкил, фенил - (низший) алкил, фенокси - (низший) - алкин, фенил,обрабатывают водным раствором йадата натрии с последующим восстановлением образующегося при этом соединении одним из известных способов. 20Предлагается способ получения тиоэфиров формулы 1, заключающийся в том, что сульфоксид пенициллина общей формулы30где А и В имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с трифенилфасфином или триалкнлфосфитам в присутствии ук.сусного, пропионового, масляного или бензайногоангидрида при 40-125 С.К числу подходящих триалкилфасфитав от. 35носятся такие соединения, в которых алкильнаягруппа содержит 1 - 4 углеродных атома,Реакцию следует проводить в среде инертногорастворителя, тзкого как бензол, толуол, диоксан,диметиловый эфир этнленгликоля и другие. 40При осуществлении предлагаемого способа предусматривается защита в исходных пеюциллинахоксн-, меркапто- и аминогрупп известными способами. Тзк, окси- и меркаптогруппу защищзкт путем превращения их в легка расщепляемый эфир 45или тиоэфир, например в формиат, ацетат илитрифторацетат. Аминогруппы защищают замещением легко удаляемыми группами, тзкимн кактрифенилметнльными, трнметилсилильными, и засчет образования ензмина из метилзцетазцетзта. 50П р и м е р 1. Раствор 5,0 г 2,2,2 трихларэтнловаго эфира пенициллина У - сульфаксидз, 1,1 млуксусного ангилрила н 5 мл тпимстилфасфитз во100 мл толуолз нагревают в тсчспие 14 чзс при 95 - 96 С.Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и 5 аполутвсрлый остаток растворяют в иэапрапилавамспирте. Полученный белый твердый продукт 2,1 г) перекрпстзллизовывзюг из "5 мл изапропилового спирта лля получения 1,75 г побочного продукта - тизза.лина, плавящегося при 138 - 140 С, После чдзления в 6 ОФормула изобретения Способ получения тиозфиров общей формулы0А- СН-СН-С-Ф1Д:С - Я-СН-С =СНР СНз ОилиЯ-С - МН - ,ггле А,Г0причем В - алкильная группа С 1 - Сз, циклаалк ильнзя группа Сэ - С, алкенильная группа Сг - Сз, которая может быть замещена окси-,вакууме изопропилового спирта и концентрирования осадка получено 2,75 полутвердого светло. желтого продукта. Этот материал растворяют в четыреххлористом углероде и вновь подвергают концентрированию в взкууме. Эту процедуру пов. торяют дважды для полного удаления изопропилового спирта, После исчерпывающего удаления че. тыреххлористого углерода в вакууме остается 2,5 г тиоацетата 1 В . феноксиметил, В - трихлорзтоксикарбонил, й - метин). При повышении малярного соотношения между уксусным ангидридом и эфи. ром сульфаксида пенициллина до 10:1 количество тиозфира возрастает.П р и м е р 2. Опыт, описанный в примере 1, повторен с использованием трихлорэтилавого эфира и - тринитробензнлового эфира. Продукт, полученный после реакции, представляет собой соответствующий тиаацетат, в котором В - феноксиме. тил; В - п - нитробензилоксикарбонил; .ч- метил.П р и м е р 3. Раствор 5 г трихларэтилового эфира пенициллина - у - сульфоксида 2,5 мл триметилфасфита и 2 мл уксусного ангидрида в 50 мл диоксана нагревают при температуре кипения с оаратным холодильником в течение 7 час. Раствори. тель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и тщательно промывают водой. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме для получения светло. желтой пены. При обработке этой пены метанолом получают 1,8 г кристаллов, представляющих собой тиазалин. Маточный раствор концентрируют в вакууме и получают светло-желтую пену, которая па данным спектров ЯМР представляет собой тот же тиоацетат, который получен в примере 1 и слегка загрязнен тиазолином.П р и м е р 4. Опыт, описанный в примере 3, повторяют за исключением того, что применяют 3,5 мл триметилфосфита и 5 мл уксусного ангидри. да. Продуктами реакции являются 857 мг тиазолнна и 3,9 г тиоацетата.Заказ 1316(66 Тираж 576 Полниснос Ш 1 ИИПИ Госудврствснного комитета Сонета Министров СССР ло дслам изобрстснил и открытиЯ 113035. Москва, Ж - 35, Раушская набд. 4/5Филиал ППП "Патснт", г. Ужгород. ул. Просктная. 4 5Фмеркапто-, алкоксигруппой С, - Сз, алкилтиогрупной С, - С, или цианогруппой; атом водорода, карбэтокснгруппа, группы формулы СН 2)ти Х СН 2)у)С 1Я1СН 5 где 0 - . водород, окси-, меркаптогруппа, атом хлора, брома, алкильная группа С, - С алкоксильная группа С, - С алкилтиогруппа С, - Сз пирро- илн цианогрупна;Х кислород, ссра или связь между двумя атомами углерода;т. Окси-, меркапто- или аминогруппа;гп полос число От О до ",й - целое число От 1 доВ - группы формулы - СН ОЕ2 )О О11 1- СН - О- С - Е -С-МНЕ или21 О11- С - О- кгде В" . алкильная группа С, - С 4; цайт. алкнльная группа С, Г рет. алкенильная группа С, - С бснзил, бонз ид 1 цяьная, метоксибензильная, нитробснзильная, фталимидометильная, сукциннми,1 Омстиль 1 гая, фенильная или трихлорэтильная Е - водород, алкнл С, - Са, циклоалкил Ср- Са, алкенильная группа Са - Са, которая можетбыть замещена окси-, меркапто-, алкоксигруппой- Сзю алкилтиогруппои С - Сз, нли циано 5 группой; фенил - или фенил-(С, - С )алкильная группа, которая может быть замещенаокси- или меркаптогруппой, хлором, бромом, ал.килькой группой С, - С алкоксильной группойС, - Сз, алкилтиогруппой С, - Сз, нитро-или циано-10 группой;1 лl - метил, зтил, пропил или фенил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что сульфоксид пени.циллина формулы где А и В имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с уксусным, пропионовым, масляным или бензойным ангидридом в присутствии трифенилфосфина или триалкилфосфита, в котором алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, при 40 - 125 С с последующим выделением целевого продукта известным способом. 2.Способпоп.1, отличающийся тем,чтотрифенилфосфнн или триалкилфосфит применяют вколичестве не менее одного моля.