Способ получения эфиров -карбонил -аминокислот

Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(45) Дата опубликования ки сударстввииый комитвоавта Мииистроа СССРоо долам изобрвтвиийи открытий ЬЗ) УД(71 ит инений АН СССР титут элементоорганически 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ Й -КАРБОНИ - АМИНОКИСЛОТ ельный И -кар- лкилсьалкил окисл 1Изобретение касается усовершенствования способа получения эфиров Й -карбонил4 - аминокислот, которые могут найти применение для синтеза различных производ-. ных аминокислот в пептндной химии.: и в син ,тезе высокомолекулярных соединений.Известны два способа получения эфировИ .- карбонил - сС аминокислот; первый - фосгенироваиием хлоргидратов эфиров соот ветствующих аминокислот пи высокой тем п пературе поряцка 1 50-160 С и второйфосгенированием алкиловыхэфиров 1- - триметилсилила - аминокислот при температурахоот 0 С до минус 70 С, причем из этих двух способов второй является предпочти а тельным, так как позволяет устранить в значительной степени недостатки первого 1способа: уменьшить расход фосгена, устранить осмоление исходных реагентов и раце,мизацию при получении оптических изомеров 20 алкиловых эфиров й карбонил - ОС -ами:нокислотОднако и этот более предпочтит метоц получения овых эфиров бонил - о -амин от реакцией а И вых эфиров трнметилсилил - 1 - аминокислот с фосгеном при низких температурах1 связ н с протеканием побочных реакций.В качестве побочньх продуктов образуют,ся карбаминоилхлориды и хлоргицраты эфиров О -аминокислот, причем цля некоторыхалкиловых эфиров триметилсилил - 1 -ами нокислот побочные реакции конкурируют сосновной реакцией и, например, прн получеФ снии этилового эфира ЯИ -бис-карбониллизина по этому способу выход целевогопродукта составляет лишь 15-20%.Белью изобретения является созданвусовершенствованного способа полученияэфиров Й -карбонил- Ф -аминокислот, поз,воляющего получать целевой продукт с вььсоким выходом, близким к количественному,:, и устранение . возможности образования по бочных продуктов,Это достигается проведением реакции: взаимодействия алкнловых эфиров триметцлсилил - 1 аминокислот с фссгеном в среде органического апротонного растворителяв присутствии третичн х аминов, являюших ся акцепторами выделяюшегося в процессе реакции НСПредлагаемый способ отличается тем, что алкиловые эфиры триметилсил - 4-аминокислот подвергают взаимодействию со фосгеном при температуре от 0 до 70 С в среде апротонного органического растворителя, в качестве которого можно использовать большинство из известных апротонных растворителей, однако наиболее предопочтительны толуол и дизтиповый эфир, Для связывания выделяюшегося в процессе реак-, циЬ НСпо отношению к которому неустойчивы алкиловые эфиры триметилсилиламинокислот, можно использовать большин- д ство из известных третичных аминов, однако наиболее предпочтителен триэтиламин, так как хлоргидрат тризтиламина не растворяется в реакционной среде и отделяется от продуктов реакции простым фичьтромнием, кро-Я 0 ме того, основность триэтиламина выше, чем у других третичных аминов, поэтому он активен в реакции образования хлоргидрата, Целевой продукт выделяют с высоким выходом известными приемами. ЯП р и м е р 1. Получение этилового эфира И", Ы -бискарбонил --орнитина, Краствору 7 г (0,0228 моля) этилового зфиФра И, Й -бистриметилсилил - ( -орпитинаи 466 г (0,046 моля) тризтиламина в40 г сухого толуола при интенсивном переомешивании при температуре от -40 до -20 Св гечение 30 мин прилимкт порциями раствор 6,82 г (0,069 моля) фосгена в 10 мл 5сухого тулуола, следя, чтобы температурао,смеси не поднималась выше - 10 С. Поспе добавления всего количества фосгенасмесь выдержимют при -20 С в течение20 - 30 мин для завершения реакции.Затем температуру смеси поднимают до, комнатной для удаления избытков фосгена,Образовавцийся осадок, хлоргидрат триэтиламина, отфильтровывают и тщательно промывают сухим толуолом. Фильтрат упаримют на роторном испарителе, затем перегоняют в высоком вакууме. Выход продукта4, 81 г (98% от теоретического).Продукт - этиловый эфир М, М -бискарбонил --орнитина - бесцветная, проз- )Орачная жидкость, гидролизуюшаяся на возду фВычислено, %; С 5093; Н 5,65; й 13,25 С Н О М9 12 4 2Найдено,%: С 50,78 Н 56,3; Й 12,92 ИК - спектры продукта имеют полосы поглошения при 2900, 2260, 1025 см, характерные для алкиловых эфиров Й ) - бискарбонилкарбоновых кислот. П р и м е р 2 Получение диэтиловогоэфира бискарбонил - Х - цистина.Реакцию проводят по методике 1, тольков реакции используют диэтиловый эфир ЙЙ -бистриметилсилил - бС-цистина в растворесухого диэтилового эфира. Выход целевогопродукта 98,5% т. кип. 210-214 С/10 ммрт.ст Ы 3) -7,9 (диоксан); и, - 1,5145йо о дВычислено %: С 42,5; Н 4,6; М 8,04;5 18,5С 12 Н 16 М О Я12 16 2 6 2 Найдено % С 41,93 Н 5186 486; М 83; Найдено, %; С 53,16; Н 6,23;И 12,2 П р и м е р 3. Получение этилового эфира ЙМ-бискарбонил - ( -лизина,К раствору 15 г (0,0472 моля) этилоС и 6вого эфира бис- Й " -триметилсилил -лизина и 7,46 г (0,0044 моля) пиридинав 100 мл сухого серного эфира при интенсивном перемешивании приливают раствор14 г (0,1416 моля) фосгена в 50 мл серного эфира, поддерживая температуру реакции в пределах от -40 до -20 С, Реакционную смесь выдерживают при этой температуре еше ЗО мин для завершения реакциии зат.м доводят температуру смеси до комнатной для удаления, избытков фосгена. Осадок (хлоргидрат пиридина) отфильтровывают, тщательно промывают сухим эфиром ифильтрат упаримют на роторном испарителе,а затем перегоняют в высоком вакууме.=-26,4 в диоксане,20И = 1,4568, МРДВычислено 50,2920; мм рт ст;ф 3Ф ормула изобретенияСпособ получения эфиров Я -карбонил-б -аминокислот реакцией взаимодействияалкиловых эфиров Ь -триметилсилиламинокислот с фосгеном при температурах от 0обО доминус 70 С, отличающийсяЗаказ, 163 Тираж 576 Подписное ОНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам нэобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/бФилиал ППП "Патентг, Ужгород, ул. Гагарина, 101) тем что, с целью повышения выхода целевого продукта, реакцию проводят в присутствии тре-ичных аминов и среде органического апротонного растворителя.