Способ получения азотсодержащих органических соединений

В 20581981.венныеМедици на,ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС по делАм изОБРетений и ОтнРН(71) Липли Индастриз Лими(72) Дэвид Джеймс СтегглсПомфрет Вердж (СВ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ(57) Изобретение касается получения азотсодержащих органических веществ, в частности Х- 3-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)-С 2 С-алкокси 1-фенил 1-1-(4-метоксифенилметилН- тетразол-карбоксамидов (ТК), являющихся ингибиторами лейкотриенного воздействия. Цель - создание новых веществ указанного класса с иным спектром активностей, Синтез ТК ведут реакцией СР СООН с соответству 3ющим карбоксамидом в среде анизола при температуре кипения реакционной смеси. Активная концентрация-410 мол.Е. Новые вещества не проявляют токсического действия.Изобретение относится к способу получения новых аэотсодержащих органических соединений общей формулы 20 где и - 2,3,4 или 5, являющихся ингибиторами лейкотриенного 10воздействия.Цель изобретения - получение новых производных тетразола, обладающих иным спектром биологическихсвойств, чем известные. 15Способ осуществляют следующим об,разом.Получение соединения (1) 1-12-окси-пропил- 3-(4-нитрофенокси)пропокси-фенилэтанон,К гидриду натрия (7 1 г, 503 дисперсия ) в сухом диметилформамиде(200 мл) добавляют 2,4-диокси-З-пропилацетофенон (24,6 г) в диметилформамиде (20 мл) путем прокапыванияв атмосфере азота, Полученный в результате раствор нагревают до 100 ОС,после чего быстро добавляют 4-нитро 1-(3-хлорпрокси)бензол (27,3 г) ииодистый натрий (19,0 г). Реакционную смесь оставляют с перемешиваниемна всю ночь при температуре 100 С,оохлаждают и отгоняют при пониженномдавлении до получения масла коричневого цвета. Масло собирают в воде,дважды экстрагируют дихлорметаном,промывают 2 н, водным раствором гидрата окиси натрия, затем водным раствором тиосульфата натрия, сушатнад сульфатом магния, фильтруют и 40испаряют при пониженном давлении дополучения твердого вещества темнокоричневого цвета, Твердое веществоперекристаллизовывают из метанолас использованием активированного угля, получая требуемый продукт в форме игл бледно-желтого цвета, т.пл.98 ОС,Получение соединения (11) 1-12 окси-пропил- 2-(4-нитрофенокси)50этокси 1-фенил)этанон,К гидриду натрия (1,78 г, 507дисперсия) в сухом диметилформамиде(60 мл) прикапывают 2,4-диокси-Зпропилацетофенон (72 г) в диметилформамиде (20 мл) под азотом. Раствор нагревают до 100 С и быстро дообавляют к нему 4-нитро-(2-хлорэтокси)бензол (7,5 г) и иодистый натрий (5,5 г). Реакционную смесьоставляют при перемешивании при температуре 100"С в течение 20 ч, охлаждают и испаряют под пониженным давлением до получения остатка в видекоричневого масла. Масло отбираютв воде, трижды экстрагируют дихлорметаномдважды промывают 2 н, раствором гидрата окиси натрия и водным раствором тиосульфата натрия,сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют при пониженном давлении до получения твердого веществакоричневого цвета. Твердое веществоперекристаллизовывают дважды изметанола, получая при этом кристаллическое вещество желтого цвета,т.кип. 124-125 С.Аналогичным образом получают следующие соединения; 1 -2-окси-пропил-14-(4-нитрофенокси)бутокси 1 фенилэтанон, т.пл. 103-105 С (МеОН),1-1 2-окси-пропил- 5-(4-нитрофенокси) пентокси-фенилэтанон,т,пл. 98-100 С (ЕОН),Получение соединения (Ы 1) 1-(2 окси-пропил-3-(4-аминофенокси)пропокси-фенил 3 этанон.1-12-Окси-пропил-"-(4-нитрофенокси)пропокси-фенилэггнон(300 мл) и диметилформамида (100 мп),к полученному раствору добавляютпод атмосферой азота суспензию палладия на катализаторе из активированного угля (1,0 г, 5 Х) в этаноле(50 мл). Суспензию после этого гидрируют на устройстве Рагг при давлении 60 фунтов на квадратный дюйм(4,22 кг/см ) при комнатной температуре в течение 90 мин, Суспензию отфильтровывают на целлите, промываютэтанолом и испаряют фильтрат при пониженном давлении до получения масла коричневого цвета, которое растирают в порошок с водой и отфильтровывают до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывают из этанола с активированным углем и получают при этом твердое вещество белого цвета, т.пл. 75-77 С.Получение соединения (дч) 1-12 окси-пропил-2-(4-аминофенокси)этокси 1-фенил)этанон,1-12-Окси-пропил-2-(4-нитрофенокси)этокси 1-фенил этанон (6,0 г)растворяют в смеси этанола (250 мп)з 13769и диметилформамида (60 мл), к раствору добавляют в атмосфере азотасуспензию палладия на активированномугле (500 мг, 5 Ж) в этаноле (50 мл),Затем суспензию гидрируют на устройстве Рагг при давлении 60 фунтовна квадратный дюйм при комнатнойтемпературе в течение 2 ч. Суспензиюотфильтровывают при пониженном давлении для того, чтобы получить твердое вещество коричневого цвета. Твер дое вещество перекристаллизовываютиэ этанола для получения твердоговещества кремового цвета, т.пл. 7374 С.Аналогичным образом получают следующие соединения: 1 -12-окси-пропил-4-(4-аминофенокси)бутокси 1 фенилэтанон 1-2-окси-пропил- 205-(4-аминофенокси) пентокси 1-фенилэтанон, т.пл, 70-72 оС (ЕЮН),П р и м е р 1. М-3-(4-Ацетил-окси-пропилфенокси)пропокси 1 фенил-(4-метоксифенилметил) -1 Нтетраэол-карбоксамид,1"(4-Метоксифенилметил)-Н-тетразол-карбоксилат калия (10 г) ипиридин (1,8 мл) перемешивают вместе в сухом толуоле (140 мл) приОоС. Прикалывают оксалил хлорид(30,7 мл), и смесь перемешивают при15 оС в течение 1 ч. Суспензиюотфильтровывают, и оставшееся твердое вещество промывают сухим толуолом (100 мл). Фильтрат и промывнуюжидкосТь затем испаряют при пониженном давлении и температуре ниже30 фС для получения кислого хлоридагрязно-желтого цвета, который растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют по каплям к 1-2-окси-пропил- 3-аминофенокси)пропокси 1 фенил) этанону (12,5 г) и пиридину(140 мл) при 10 С. После добавлениясмесь нагревают до 25 С в течение24 ч, дважды промывают водой (150 мп),затем насыщенным рассолом (100 мл),высушивают над сульфатом магния,отфильтровывают и испаряют под пониженным давлением, получая при этомтвердое вещество коричневого цвета.Твердое вещество растирают в порошокс эфиром, фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила до получения твердого вещества бледно-коричневого цвета, т.пл, 122-125 С,44Я11 р и м е р 2. М-12-(4-Ацетил-окси-пропилфенокси)этоксифенил-(4-метоксифенилметил) -1 Нтетразол-карбоксамид,1-(4-Метоксифенилметил)-1 Н-тетразол-карбоксилат калия (6,28 г)и пиридин (1,1 мл) перемешивают в сухом толуоле (90 мл) при 10 С, Прикалывают оксалил хлорид (19,3 мл),и смесь перемешивают при 15 С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывают,а остаток отбирают сухим толуолом.Объединенные остаток и раствор дляпромывания испаряют при пониженномдавлении при температуре ниже 30 С,получая при этом кислый хлорид грязно-желтого цвета, который растворяют в сухом дихлорметане (20 мл) иприкапывают его к 1-2-окси-пропил-2-(4-аминофенокси)этокси-фенилэтанону (7,6 г) и пиридину(100 мл) при 10 С. После добавлениясмесь оставляют нагреваться до25 С в течение 8 ч, дважды промывают водой (100 мл), затем насыщеннымрассолом (100 мп), высушивают надсульфатом магния, отфильтровываюти испаряют при пониженном давленииполучая при этом твердое веществобледно-коричневого цвета. Твердоевещество рекристаллизуют из ацетонитрила, получая при этом твердоевещество бледно-желтого цвета,т.пл. 123-225 С.Аналогичным образом получают следующие соединения; К-14-(4-ацетил 3-окси-пропилфенокси)бутокси 1-фенил 1-1-(4-метоксифенилметил)-1 Нтетразол-карбоксамид, т.пл, 111113 С (СН СЯ), К-5-(4-ацетилокси-пропилфенокси)пентокси 1-фенил)-1-(4-метоксифенилметил)-1 Нтетразол-карбоксамид, т.пл, 1071100 С (СН СВ) .П р и м е р 3. И-13-(4-Ацетил-окси-пропилфенокси)пропокси 1-фенил)-1 Н-тетразол-карбоксамид.Раствор 1-(4-метоксифенилметил)тетразол-карбоксамида (3 г) и анизола (2,2 г) в трифторуксусной кислоте (30 мл) нагревают с обратнымхолодильником в течение 2 ч, Охлажденный раствор испаряют при пониженном давлении до тех пор, пока не остается твердое вещество коричневогоцвета, которое перемешивают с эфиромв течение 30 мин отфильтровывают ивысушивают до получения твердоговещества бледно-коричневого цвета.Твердое вещество рекристаллизуютиз этанола до получения твердогокристаллического вещества желтоватокоричневого цвета т.пл. 200-202 С.П .р и м е р 4, Н -14-2-(4-Ацетил-окси-пропилфенокси)этокси 1 фенил )-1 Н-тетразол-карбоксамид,Раствор 1-(4-метоксифенилметил)тетразол-карбоксамида (4,5 г) ианизола (3,3 г) в трифторуксуснойкислоте (43 мл) нагревают с обратнымхолодильником в течение 2 ч и затемотгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток перемешиваютс эфиром в течение 30 мин и отфильтровывают до получения твердого вещества коричневого цвета, котороерекристаллизуют из этанола, получаяпри этом твердое кристаллическоевещество желтовато-коричневого цвета, т.пл. 201-203 САналогичным образом получают следующие соединения: Н - 4-1 4-(4-ацетил-окси-пропилфенокси)бутокси 1 фенилН-тетразолкарбоксамид,т,пл. 190-191 С (ЕЮН); Ы-5-(4 ацетил-окси-пропилфенокси)пентокси 1-фенил)-1 Н-тетразол-карбоксамид,т. пл. 14 2-144 С (СН СЮ),Следущие примеры иллюстрируютприготовление типичных составов, со"держащих активное с фармакологической точки зрения вещество в соответствии с предлагаемым изобретением.П р и м е р 5. Аэрозоль: активный ингредиент 100 мг, этанол 30 мл;вещество, обеспечивающее перемещение 12/14, о .3.Активньщ ингредиент растворяют вэтаноле, разливают в стеклянные бутылки, герметизируют с помощью клапана (обеспечивающего замер до0,05 мл) и заряжают смешанными веществами, обеспечивающими выбрасывание содержимого.П р и м е р 6. Таблетка: активный ингредиент 100 мг, сухой крахмал 400 мг, поливинил пирролидон50 мг; крахмал на основе карбоксиметила натрия 30 мг, стеариновая кислота 20 мгАктивный ингредиент и крахмалсмешивают вместе, полученную массусмешивают с раствором поливинилпирролидона в спирте, Массу выдавливают через сито, высушивают, придают 5 1 О 15 25 30 35 40 45 50 55 нужньщ размер и смешивают с крахмалом на основе карбоксиметила натрияи стеариновой кислотой перед сжатием в машине, изготавливающей таблетки.При этом получают таблетки весом620 мг.П р и м е р 7. Капсулы активныйингредиент 30 мг; текучий крахмал300 мг, силиконовая жидкость 3 мг.Порцию крахмала смешивают с силиконовой жидкостью. К порошку добавляют активный ингредиент и оставшееся количество крахмала. Эту смесьвводят внутрь изготовленных из твердого желатина капсул.Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением фармакологически активны , являются ингибиторамилейкотриенного воздействия, что показано в ходе испытаний ин витро нафрагменте подвздошной кишки морскойсвинки при концентрациях от 10 нгдо 50 мкг в соответствии с методомСкилда, используя ЬТР 4 в качествеантагонистического соединения предлагаемье соединения, проявляют ТСотносительно ЬТР при концентрацийменее 10 мол.7. йоказано в опытеин виво по исследованию пульмональной функции .морской свинкь по методике Остена и Дразена при дозах внутривенного введения от 0,05 мкг до5,0 мг/кг и в ходе модифицированного испытания "Герксхаймер" при дозах,составляющих от 25 до 200 мг/кг, Испытание "Герксхаймер" основано насоздаваемой у морских свинок с помощью ЬТ 0 бронхоспазмы, которая напоминает приступ астмы у человека.Соединения в соответствии с предлагаемым изобретением подавляют такжеобразование лейкотриенов, что подтверждается их поведением в опыте,описанном Харвеем и Осборном,Известное соединение 4-3-(4-ацетил-окси-метилфенокси)пропокси 3бенэойной кислоты обеспечивает 1 С50значение для морской свинки в испытаниина подвздошной кишке в 18 мкмоль, чтопредставляет собой гораздо меньшуюактивность по сравнению с активностьюсоединений предлагаемого изобретения.Предлагаемые соединения имеют следующие 1 С -значения, мкмоль;Соединение по примеру;3 0,24 0,14 (первое допол1376944 сительное соединение)4 (второе дополнительное соединение) 0,1 1,2 Составитель Г.КонноваТехредМ.Ходанич Корректор Н,Король Редактор Н,Тупица Заказ 801/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская саб., д, 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул. Проектная, 4 Соединения предлагаемого изобретения испытывались с помощью анализа поведения животных при аэрозольсом применении активного соединения морским свинкам в дозе О, 1 мг/мп. Ни одно из соединений се оказывало токсического действия.Формула и з обретенияСпособ получения азотсодержащйх органических соединений формулы 8(Нсн,со, о-(Сн,г ОфЮСО фиЮИ1/Но сн,сн,сй,Нгде и - 2,3 4 или 5о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение формулыисн,ссМена-ощсоН СНРРь где К = Я - защитная группа,подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой в среде асизолапри температуре кипения реакционнойсмеси.