Способ получения производных 1, 2, 4-тиадиазола

Номер патента: 1037839

Авторы: Деррик, Тобиас

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать ZIP архив.

Текст

.г( ф( 1НЗ Ю Ю ИН 2)п-МК-Л-Вгде / представляет собой атом серыили сульфинил;А,4-диоксациклобутен,2-диилили группа формулы С = Е,где 2 - кислород или сера,илигруппы МСМ, ММО, СНМО 2, МСОМН 2,ББО 2 Н ,где Й - низший алкил;Ь - целое число 1 нли 2;8 - группа формулы ВИНА, в которой В 2 и Вводород, низшийалкил, оксиэтил, аминоэтил или 6Й 2 и Й В вместе с атомом азотаобразуют пирролидиновое кольцо,или их солей, заключающийся в том,что соединение общей формулы(56) 1. Ве эксперимен М ф Химн (54) СПОСО ТИАДИАЗОЛА ЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ г1й-(СНгв- ВН-Л-Х- имеет указанн дующим выдел дукта в сво виде соли,ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ Г 21) 2772852/23-04(72) Тобиас Орегон йеллин (США) и Деррик Майкл Мант (Великобритания), (71) Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) и Ай-Си-Ай Америказ,ИНК (США) .,У,А и п имеют указанные значени подвергают взаимодействию с соединением общей фдрмулы В-,Н, где Ь ые значения, с послеением целевого проодном виде или в15где У представляет собой атом серыили сульфинил;А " 3,4-диоксациклобутен,2-диил или группа ФормулыС = Е, где 2 - кислород илисера, или группы НСИ, ШО,СНИО 2, ИСОИН 2, ИЯОВ", гдеЯ 1 - низший алкил;и - целое число 1 или 2;В - группа Формулы ИВ Й в ко-торой Н и Нз- водород, низ 2ший алкил, оксиэтил, аминоэтил или Ви йз вмеете с соседним атомом азота образУютпирролидиновое кольцо,или их солей, заключающийся в том,что соединение общей формулы: 20 НБ. - Я С=В НрЮ - и н-Т- СН) и - ЯН - ,Ъ-Х-СНЗгде Х - кислород или сера;У,А и и имеют укаэанные значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Б-Н, где В имеетуказанные значения, с последующимвыделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.В соединении указанной общей Формулы (1) и в последующих соединениях, хотя двойные связи в обеих боковых цепях находятся в определенныхположениях, возможны и другие тауто" мерные Форм.50Наиболее предпочтительная группасоединений включает следующее:3-(2-(3-циано-метилизотиоуреидо)этилтиометил -5-гуанидино,2,4-тиадиазол;553 2-(2-циано-метилгуанидино)этилтиометил 3-5-гуанидино,2,4-.-тиадиазол32-(2-циано-этилгуанидино)этил-.тиометил 3-5-гуанидино,2,4-тиадмазол; 603-2- 2-циано- (2-оксиэтил) гуанидино 1-этилтиометил 3-5-гуанидино,2,4-тиадиазол;32-(2-нитрогуанидино)этилтиометил 1-5-гуанидино,2,4-тиадиазол; Изобретение относится к получению производных тиадиазола, являющихся антагонистами действия гистамина на рецептор Н"2, и задерживают.выделение желудочной кислоты.Физиологически активное гистаминовое соединение, которое образуется естественным образом в организме животных, в ходе проявления его,активности способно соединяться с некоторыми рецепторами, которые подразделяются на два отдельных типа. Первый тип носит название рецептор Ни действие гистамина на этот рецептор блокируется (или антагонизируется) классическими антигистаминовы" ми лекарственными препаратами, такими как мепирамин. Второй тип рецептора гистамина носит название рецептор Ни действие гистамина на этот рецептор блокируется такими лекарственными препаратами как циметидин. Одним из результатов такого блокирования, действия гистамина на рецептор. Н, является ингибирование секреции желудочной кислоты, и соединение, обладающее такой способностью, используется в связи с этим для лечения пептических язв и других заболеваний,вызванных или обостряемых кислотностью желудочного сока,Известен способ получения гуанидинов, основанный на взаимодействии Б-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами 1 .Целью изобретения является получение новых производных тиадиазола, обладающих ценными фармакологическими свойствамиПоставленная цель достигается способом получения производных 1,2,4- -тиадиазола,общей Формулы: 2 2-(3-метилтиоуреидо) этилтиометил-гуанидино,2,4-тиадиазол 11-2-(5-гуанидино,2,4-тиадиазол. .-3-ил)метилтио)этиламино"метиламино-нитроэйилен 13 12-2-циано-(2-аминоэтил)гуанидино 1 этилтиометил-гуанидино- -1,2,4-тиадиазол;3 2-(2-цианогуанидино) этилтиометил 3-5-гуанидино,2,4-тиадиазолу и их кислые аддитивные соли, пригод" ные для фармацевтического использования,Пригодная для фармацевтического использования кислая аддитивная соль тиадиазольного соединения представ- ляет собой соль, образуемую с соляной, бромистоводородной, фосфорной серной, лимонной или малеиновой кис- лотамиа Способ может осуществляться с использованием избытка В-Н, т.е. с ипользованием избытка амина Формулы й НЪН, при желании в присутствии разбавителя или растворителя, такого как вода, метанол, этанол или пиридин.Данный процессможет быть ускорен или завершен путем подачи тепла за счет, например, нагрева до точки кипения разбавителя или растворителя.Производное тиадиазола получаемое по предлагаемому способу является антагонистом гистамина Н(гистамина, действующего на рецептор Н), .оно ингибирует секрецию желудочной кислоты в организме теплокровных животных и в связи с этим использует-О ся для лечения пептиЧеских яэв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного, сока, в том числе язв на почве стрес-. са и желудочно-кишечных кровотечений,35 вызванных травмамиАктивность данного соединения, как антагониста гистамина Н, может быть продемонстрирована с помощью стандартных испытаний, например, пу О тем определения способности соединения общей Формулы (1) ингибировать вызванную гистамином положительную хромотропную реакцию в самопроизвольно сокращающемся правом предсердии морских свинок или путем определения способности данного соединения ингибиревать вызванное гистамином увеличение циклического аденозиномоноФосФата (АМР) (в присутствии фосФодиэстеразы как иигибитора) во взвеси свободных клеток, полученных из слизистой оболочки желудка собаки.Испытание на предсердии морских свинок проводили следующим образом.Правое предсердие морской свинки 35 подвешивали с натяжением (изометрическим) 1 г в термостатически регулируемой ванне (30 фС), объемом 25 мл содержащей насыщенный кислородом (95 0:; 5 СО 2) буФер Кгейз-Нарве-. 4 О е 1 Е (рН 7,4). Ткань предсердия стабилизировали в течение одного часа, в ходе чего ее промывали 2-4 раза. Регистрировали отдельные сокращения посредством датчика силового смещения с использованием соединительного устройства тенэометра и мгновенные скорости сокращения регистрировали посредством кардиотахометра. Получали контрольную реакцию на 1 мкмоль гистамина, после этого ткань промывали трй раза и снова уравновешивали ее до основной скорости. После повторного уравновешивания в течение "15 мин; вводили испытаемое соединение до желаемой конечной концентра з ции. Через 10 мин после ввода испытываемого соединения снова вводили гистамин (1 мкмоль) и ответную реакцию на гистамин в присутствии антагониста (испытываемого соединения) 60 сравнивали с контрольной ответной реакцией на гистамин. Результат испытания выражали в процентах контрольнойответной реакции на гистамин , После этого определяли кажущуюся константу диссоциации антагониста гистамина Нстандартными способами.Все соединения проявляли активность при испытаниях на предсердии морской свинки при концентрации ванны, равной или ниже 10 мкмоль, и бо-. лее активные соединения показывали полное ингнбирование ответной реакции при данной концентрации.Ингибирование секреции желудочной кислоты может быть продемонстрировано с помощью стандартных испыта-, ний, например путем определения способности соединений общей Формулы (1), вводимого путем внутривенной или ввутрижелудочной инъекции либо через рот, ингибировать секрецию кислотного желудочного сока в организме таких животных как крысы, кошки, или собаки, у которых имеется желудочный свищ и у которых секреция желудочного сока стимулируется путем введения препарата, усиливающего секрецию, такого как пентагаст рин или гистамин.Испытание на собаках проводили следующим образом.Самкам собак чистокровной гончей породы (весом 9-12 кг), имеющим хроническийжелудочный свищ, подаваи в течение ночи. натощак воду ай1 Ь 1 сшп. В Ходе данного эксперимента собаки удерживались в слегка расслаб ленном стоячем положении. При изучении действия испытываемого соеди- ненияу вводимого путем внутривенной инъекции, свищ открывали, н после того, как, было установлено отсутствие основной секреции в течение 30- минутного периода, начиналй непрерывное вливание путем внутривенной инъекции повышающего секрецию препа" рата.(0,5 мкмоль/кг/ч гистфмина или 2 мкг/кг/ч пентагастрина) в соляном растворе (15 мл/ч) . Пробы желудочной кислоты отбираля каждые 15 мин. Измеряли объем каждой пробы и 1 мл этой пробы титровали 0,1 н. БаОН до нейтрального состояния с целью определения концентрации кислоты. После того как достигался постоянный уровень секреции (1-2 ч) вводили испытываемое соединение в соляном растворе путем внутривенной инъекции, и в течение дальнейших 2-3 ч собирали пробы желудочной кислоты, в процессе чего не прекращали непрерывное вливание усиливающего секрецию препарата.При изучении действия испытываемого соединения, вводимого путем внутрижелудочной инъекции., устанавливали Фактор отсутствия основной секреции в течение 30-минутного пе- риода времени, и непосредственно в желудок через дозирующий тампон, вставляемый в свящ, вводили испытываемое соединение, содержащее в25 мл 0,5-ного (вес/об) водногораствора оксипропилметилцеллюлоэыи 0,1-ного (вес/об) водного раствора Твина 80 (Твин - торговая маркапродукта). Спустя час свищ сноваоткрывался и путем внутривеннойинъекции быстро начинали вливать усиливающий секрецию препарата, какописано. ИзМеряли объем проб и кон-центрацию желудочной кислоты, аналогично описанному, и достигнутый постоянный уровень секреции у контрольного животного, в организм котороговводили лишь инертный растворительпрепарата путем внутрижелудочной 5инъекции,При изучении действия испытываемого соединения, вводимого черезрот, это соединение вводили в видежелатиновой капсулы а 15 мл воды.Спустя один час открывали свищ и путем внутривенной инъекции начиналибыстро ввадить усиливающий секрециюпрепарат. Измеряли объем проб и концентрацию желудочной кислоты сравнивали с уровнем секреции кислотыу контролвного животного, в организмкоторого не вводили данное соединениеРезультаты, полученные при испытании на предсердии, позволяют пред-;сказать активность данных соединений,определяемую при испытании на собаках.При испытаниях на собаках не обнаружено ни явной токсичности, ни побочных эффектов данных соединений.3 -2(2-Циано-метилгуанидино)зтилтиометил -5-гуанидино, 2,4-тиадиазол не проявил никакой токсичности,при вводе его через рот в 40организм грызунов дозой 300 мг/кг.Это же соединение хорошо переносилось собаками при вводе его черезрот дозой 100 мг/кг. Производное тиадиазола, полученное предлагаемым 45способом, может быть использовано вФорме Фармацевтической композиции,содержащей тиадиазольное производное,в сочетании с нетоксичным разбавителей или носителем, пригодным дляФармацевтического использования,Данная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде пригодном для ввода через рот, через прямую кишку, парентерально, или для локального применения, и для таких применений она может бить изготовлена известными способами в форме, например, таблеток, капсул, раст- вороВ либо суспензий в воде или мас-Ю ле, эмульсий, диспергируемых пороше ков, свечей, стерильных вводимых путем инъекции растворов или суспензий в виде или масле, гелей, кремов, мазей или лосьенов. , 65 Фармацевтическая композиция предназначенная для ввода через рот, прямую кишку или парзнтерально, наряду с тиадиазольным производным общей формулы (1) может содержать также один или более лекарственных препаратов, выбранных из числа нейтрализующих кислоту агентов или быть смешана с этими лекарственными препаратами, например она может содержать смеси гидрат окиси алюминия гидрат окиси магния; антипепсиновые соединения, например пепстатип; другие антагонисты гистамина Н, такие как циметидин; эаживляющие язву препараты, такие как карбоноксолон или соли висмута; противовоспалительные средства, такие как ибюпрофен, индо- метацин, напроксен или аспирин; простагландины, такие как 16;16-диметилпростагландин Е ; классические антигистамины (антагонисты гистамина Н), такие как мепирамин или дифенгидрамин; антихолинергические агенты, такие как атропин или пропантелинбромид; благоприятствующие растворению вещества, например диазепам, хлордиазепоксид или фенилэтилбарбитуровая кислота.Фармацевтическая композиция, служащая для локального применения, может содержать наряду с тиадиазольным производным один или более классических антигистаминов (антагонистов гистамина Н), например мепирамин или дифенгидрамин, и/или одна или более стероидных противовоспалительных средств, таких как фторцино. лон или триамицинолон.Композиция, предназначенная для локального применения, может содержать 1-10 (вес/вес) тиадиазольного производного. Предпочтительной фармацевтической композицией являетса композиция, пригодная для ввода через рот в форме одиночной дозы, например таблетки или капсулы, содержащая 10 - 500 мг тиадиазольного производного, или композиция пригод-. ная для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в форме, например, стерильного инъецируемого препарата, содержащая 0,1-10 (вес/вес) тиадиазольного производного.Фармацевтическая композиция, соответствующая предлагаемому изобретению, вводится в организм человека для лечения от пептических язв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного сока, таким же образом, как принято для циметидина, причем для определения доз принимается во внимание соответственно активность тиадиазольного производного, относительно активности циметидина. Так, например, при вводе препарата через роткаждый пациент должен получать дозутиадиазольного производного 151500 мг, и предпочтительно 20200 мг, или при вводе препарата путем внутривЬнной, подкожной иливнутримышечной инъекции каждый пациент должен получать дозу данногосоединения 1,5-10 мг, и предпочтительно 5-20 мг, причем этот препарат вводится 2-4 раза в день. Привводе в организм через прямую шишку доза тиадиазольного производногопочти такая же как при вводе черезрот. Данная композиция может вводить-ся в организм менее часто, если содержание в ней тиадиазольного производного в несколько раз превышаетто количество, которое эффективнопри вводе препарата 2-4 раза в день.П р и м е р 1. Раствор сырого3- 2-аминоэтил)тиометил -5-гуанндИно,2,4-тиадиазолокснлата (б г) в20воде (180 мл), триэтиламин (2,1 мл)и раствор диметил (цианоимидо)дитикарбоната (2,7 г) в этаноле(180 мл) перемешивают при 70 С в течение полутора часаРастворительвыпаривают в вакууме и образующеесяв результате масло экстрагируюткипящим этанолом (200 мл) . К экстракту добавляют избыток растворащавелевой кислоты в этаноле и затем 30его выпаривают .в вакууме, получаякрасного цвета масло, которое кристаллизуется при смешивании с водой(40 мл). Кристаллы отфильтровываюти высушивают и в результате получает ся 3-Г 2-(3-циано-метилизотиоуреидо)этилтиометил-гуанидино,2,4-тиадиазолоксалат.3- (2-Аминоэтил)тиометил -5-гуанидино,2,4-тиадиазолоксалат),используемый в качестве исходногоматериала, может быть получен следующим образом,Из хлррцетамидина и трихлорметансульфенилхлорида получают 5-хлорхлорметил,2,4-тиадиазол (с т.кип.54 С при 2 мм), служащий для получения 5-хлор-З-метил,2,4-тиадиазола,Гидрид натрия (4,8 г 50-ной(вес/вес) дисперсии в масле), освобожденный от масла промывкой обезвоженным петролейным эфиром (с т.кип. 100-120 С) перемешивают принагреве с обезвоженным -трет -бутанолом (200 мл) в течение 30 мин, до 55тех пор пока не прекращается газовыделение. Добавляют хлоргидрат гуамидина (9,6 г), после чего через10 мин добавляют 5-хлор-хлорметил,2,4-тиадиаэол (8,5 г), и образующуюся в результате суспензию перемешивают в течение 20 мин. Твердоевещество удаляют из образующейсясуспензии путем центрифугирования,врезультате чего получается раствор сырого З-хлорметил-гуанидино-),2,4- -тиадиазола. Метилат натрия (5,8 г) растворяют в высушенном над магнием этаноле (100 мл). и охлаждают до 10 С в атмосфере аргона. К раствору добавляют хлоргидрат 2-а(иноэтантиола (,ь г), смесь перемешивают в .течение 10 мин н охлаждают до 5 С. К этой смеси в течение 10 мин добавляют раствор 3-хлор-метил-гуанидино,2,4-тиадиазола с внешним охлаждением, так что температура не поднималась выше 15 С. Спустя 30 мин отфильтровывают образующийся твердый осадок и Фильтрат подкисляют раствором щавелевой кислоты в этаноле до тех пор, пока больше не происходило образования твердого осадка. Этот твердый продукт, 3-2- -аминоэтил)тиометил-ууанидино- -1,2,4-тиадиазолоксалат, отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и высушивают.П р и м е р 2. Смесь, состоящую .из 3-2-(3-циадо-метилизотиоуреидо) этилтиометнл 1-5-гуанидино, 2, 4- -тиадиазола (2,0 г) и 33-ного (вес/об) раствора метиламина в этаноле (80.мл) перемешивают при 20 ОС в течение 18 ч. Эту реакционную смесь фильтруют и Фильтрат выпаривают в вакууме до тех пор, пока не оставалось масло, которое подвергают хроматографическому разделению в наполненной силикагелем колонке, осуществляя элюирование смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об) . Продукт 3-2-(2-циано-.З-метилгуанидино)этилтиометил 3-5-гуанидино- -1,24-тиадиазол, выделяемый на пластине адсорбента ЧегсЬ 60 Гпри элюировании смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об), имеют т.пл. 159-161 С и величину йй 0,4.Спектр ядерного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде Йб при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего. стандарта (д":О) показывает следующие линии (д"): 7,2 (ВН, мультиплет), 3,7 (2 Н, синглет), 3,.35 (2 Н, мультиплет) и 2,7 (5 Н, мультиплет) .П р и м е р 3. Смесь, включающая З-хлорметил-гуанидино,2,4-зиадиазол (19,1 г) и хлоргидрат 2-аминоэтантиола (11,4 г), перемешивают в этаноле (200 мл), Добавляют 10,8 н. ИаОН (20 мл), и смесь перемешивают в течение двух часовВыпавший восадок твердый порошок отфильтровывают и промывают этанолом (200 мл),и соединенные вместе фильтраты обрабатывают диметил (цианоимидо) дитиокарбонатом(17,6 г). Спустя 10 минначинает выпадать твердый осадок,Через час этот выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают при 25 С (0,2 мм)10 1037839 10 20 25 30 ЗСК2 3Нг)г-ЮЫЕ-ВК 2 я,в результате чего получают 3-(2-(3- -пиано-метилизотиоуреидо)этилтиометил 1-5-гуанидино,2,4-тиадиазол, имеющий т.пл. 178-179 С (плавление с разложением).Суспензию ЗГ 2-(3-циано-метилиэотиоуреидо)этилтиометил 1-5-гуанидино,2,4-тиадиазол (10 г) в этаноле 200 мл) перемешивают и охлаждаютдо 10 С льдом (внешнее охлаждение),В эту суспензию вводят метиламин(166 г) в течение 2 ч с такой скоростью, что температура при внешнемохлаждении льдом не поднималасьвыше 17 оС. После введения 80 г метиламина он весь переходит в раствор. Спустя четыре часа охлаждак)щую ледяную баню удаляют, в течение ночи осуществлялось испарение избытка метиламина. Конечный объем составляет примерно 120 мл. Образующийся продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола отсао сывают влагу и высушивают при 60 С (0,3 мм); После перекристаллизации этого продукта из водного раствора этанола (в соотношении (об/об) 1:3) получают 3-2-(2-циано-метил-гуанидино)этилтиометил)-5-гуаниди. но,2,4-тиадназол с т,пл. 198- 199 С.З-Хлорметил-гуанидино,2,4- -тиадиазол, используемый в качестве исходного материала, можнб получить следующим образом.Нитрат гуанидина (244 г) суспенэируют в диметилформамиде (500 мл), высушенном над молекулярным ситом,и в течение 30 мин добавляют гидриднатрия в виде густой массы (58 г)(63-ная (вес/вес) дисперсия в масН 2 Ю Б - Яс=-, 11Ы 2 З-Л-СЫ-я-(, С Результаты сведены в табл.1. 45П р и м е р б. Осуществляют перемешивание раствора 3- (2-аминоэтил)- тиометил -5-гуанидино,2,4-тиадиазола (1,16 г) и диметил (метилсульфонилимидо) дитиокарбоната (1,0 г) в этаноле (14 мл), и через этот раствор пропускают струю аргона в течение 4 ч. Образующийся в результате раствор подвергают хроматограФическому разделению с использованием семи препаративных силикагелевых пластин МегсЬ 60 Р(ЗОх 30 см), осуществляя элюирование смесью толуол:этанол:этилацетат:аммиак (плотностью 0,880) в соотношении 60 г 40: :20:10 (об./об./об,/об.) . Отбирают 60 Фракции с величиной РЕ 0,6 и экстрагируют его этанолом, соединенные экстракты выпаривают досуха и образующийся в результате твердый продукт перекристаллизовывают из этил ле) при внешнем охлаждении в охлаждающей бане со смесью ацетон;твердая углекислота, так что температура массы поддерживалась равной 25-30 С.4 Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при 25 С, после чего охлаждают до 20 С. К смеси добавляют 5- -хлор-З-хлорметил,2,4-тиадиазол (84,5 г) при 20-5 С в течение 20 мин с внешним охлаждением 5-10 д . Далее смесь перемешивают в течение 20 мин при 25 С и затем вливают ее в воду (5000 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 5000 мл). Соединенные вместе верхние слои экстрагируют 2 н. соляной кислотой (2 х 5000 мл) и соединенные кислотные экстракты подщелачивают 2 н, ИаОН. Продукт отфильтровывают, промывают водой, обеэвоживают путем отсасыва-, ния и затем высушивают над Р 20 при давлении 1 мм, в результате чего получался 3-хлорметил-гуанидино- -1,2,4-тиадиазол.П р и м е р 4, Осуществляя процесс таким же образом, как опиаано во второй части примера 3, но ис-. пользуя водный раствор этиламина (70-ный (вес/об) вместо раствора метиламина,получают 3-2-(2-циано- -3-этилгуанидино)этилтиометил- -гуанидино,2,4-тиадиаэол, извлекаемый в виде соли, образуемой с одной молекулой щавелевой кислоты, т.пл. 139-140 С.П р и м е р 5. Осуществляют про. - цесс таким образом, как описано в примере 4, но используя соответст- вующий амин вместо этиламина таким образом, получают следующие соединения; ацетата, в результате чего получался сырой 3-2-(2-метил-сульфонил- -метилиэотиоуреидо) этилтиометил 1- -5-гуанидино,2,4-тиадиазол с т.пл.120-122 С,Укаэанную изотиомочевину (0,30 г) растворяют в смеси, содержащей этанол (9 мл), воду (6 мл) и раствор метиламина в этаноле (9 мл 33-ного. (вес./об.) растворами и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Этот раствор выпаривают в вакууме до образования масла, которое растворяют в горячем этаноле (1,5 мл) и охлаждают. Таким образом, получают 3-(.2-(2-метилсульфонил-метилгуанидино)этилтиометил - -5-гуанидино,2,4-тиадиаэол с т.пл.172"173 С.П р и м е р 7, Раствор гидрата окиси натрия (0,8 г) в этаноле (3 мл) и воде (2,5 мл) вводят по каплям вперемешанную смесь, содержащую 3- -хлорметил-гуанидино,2,4-тиадиазол (1,91 г) и хлоргидрат 3-аминопропантиола (1,28 г) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, Образ ,щуюся в 5 результате суспензию бледно желтого цвета перемешивают в течение 4,5 ч и выдерживают ее в течение ночи. Затем ее обрабатывают древесным углем и Фильтруют через фдиатомовую землю, К фильтрату добавляют диметилв(М-цианоимидо)-дитиокарбонат (1,46 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Эту смесь вливают в воду (50 мл) 5 и экстрагируют этилацетатом (Зх 25 мп) . Смешанные органические экстракты промывают водой (50 мл), высушивают (над сульфатом магния), фильтруют и выпаривают досуха. Полученную после 2 О выпаривания смолу, представляющую собой 3-(3-(3"циано-метилизотиоуре-. .идо)пропилтиометил(-5-гуанндино- -1,2,4-тиадиазол, растворяют в этаноле (15 мл) и подвергают обработке этанольным раствором метиламина, (30 мл 30-ного (вес./об.) раствора). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют выдерживать в течение трех дней. Эту смесь. выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания очищают .посредством препаративной тонкослойнОй хроматографии с использованием пластин ИегсЬ 60 Р, осуществляя ,элюирование смесью этилацетат:аммиак .(плотностью 0,88) в соотношении 6:1:1 (об,/об,/об.). Этот продукт кристаллизуют из водного раствора ацетона, в результате чего получают 3-(.3-(З-циано-метилгуанидино) про пилтиометил-гуанидино,2,4-тиадиазол в виде белого твердого вещества с т.пл. 117-120 С.П р и м е р 8. Смесь, содержащую 3- (2-аминоэтил) тиометил Ъ 5-гуанидино,2,4-тиадиазол (полученный из З-хлорметил-гуанидино,2,4-тиадиазола (1,9 г), как описано ) в этаноле (20 мл) и. 1,1-ди-(метилтио)-2- -нитроэтилен (1,65 г) в метаноле (50 мл), нагревают с обратным стека. нием Флегмы в течение восьми часов. Эту смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания экстрагируют горячим этанолом (50,мл). Этавольный раствор охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания смешивают с метанолом (5 мл) и осадок выкристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 1-Щ 5-гуанидиео -1,2,4-тиадиазол-З-илметилтиоэтил- аминоО-метилтио-нитроэтилен в виде бледно коричневого твердого вецества (О,ЗЗ г). Это твердое вещество добавляют к 30-ному (вес,/об.) 65 раствору метиламина в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при 25 С в течение 16 ч. Продукт фильтруют и промывают зтанолом (5 мл) в результате чего получают 1-12- Г(5-гуанидино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)метилтио 3 этиламино)-1-метиламинонитроэтилен (0,16 г) с т.пл. 152-156 С (плавленые с разложением) .П р и м е р 9. К раствору этилата натрия, полученного из гидрида натрия (50-ная (вес/вес) дисперсия в масле 0,384 г) в этаноле (20 мл) при О С, добавляют хлоргндрат 2-амионозтантиола (0,456 г) и 3-хлорметилв.5-гуанидино,2,4-тиадиазол (0,768 г) . Смесь перемешивают при О, С в атмосфере аргона в течениео2 ч и затеМ ее выдерживают при 4 С в течение трех дней. Затем эту смесь фильтруют и вводят в раствор 1,2- -диметоксициклобутен,4-диона (0,568 г) в обезвоженном метаноле (10 мл). Образующийся в результате раствор желто-оранжевого цвета фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания несколько раз смешивают. с обезвоженным петролейным эфиром (с т.кип. 60- 80 ОС). Образуемую в результате аырую смолу, представляющую собой 1-2- -(5-гуанидино,2,4,-тиадиазоЬ-З- -ил) метилтио )этилайино )-2-метоксициклобутен,4-дион, растворяют в растворе метиламина в этаноле (33- ный (вес./об) 10 мл), и перемешивают ,при комнатной температуре .в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество бледно-желтого цвета отфильтровывают и высушивают воздухом в результате чего получают 1-(2-5- -гуанидино,2,4-тиадиазол-З-ил) - -метилтиоэтйламино)-2-метиламино" циклобутен,4-дион (0,65 г) с т.цл. (плавление с разложением) 238-239 С,П р и м е р 10. Чистый 3-хлор- метил-гуанидино,2,4-тиадиазол (150 г) перемешивают в этаноле (600 мл) при 10 оС и к раствору добавляют хлоргидрат 2-амииоэтантиола (93 г), Затем к этой смеси добавляют 18 н. ИаОН (92 мл), разбавленный водой (300 мл), в течение 30 мин при 10-15 С. Спустя 90 мин снова добавляют воду (600 мл) и раствор перемешивают еще в течение 30 мин, после чего добавляют диметил-(Б-цианоимидо)-карбонат (107 г)Полученный раствор перемешивают в течение 60 мин и затеи добавляют водный раствор метиламина (40-ный (вес/вес), 660 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч, и продукт отделяют путем фильтрации и промывают смесью этанол: вода в соотношении 1:1 (об/об), 2 х 250 мл (164 г, 67) . В результате. кристаллизации из смеси этанол;вода в соотношении 3:1 (об,/об) получают14 13 1037839 О Соль Т.пл.,е ш126-128 1,66 оксалат,0,5 этанол 142-144 1,25 оксалат,0,5 этанол 137-139 ЯНСН СН ЯН ЯНг 159-161 178-179 Свободное основание0,25 этанол 3Перекрнсталлизована иэ этанола.Таблица 2 в Х Примечание С = ЯСЯ 3 3 3 С = В С = ЯБО 2 СН 3С = ЯСЯ 3 ЯНСН 3 С = ЯСЯ С = ЯСЯС = СНЯО ВСН 3 0 С = ЯСЯ ОСНЯНСН П р и м е ч а н и е: 1. Продукт выделен в виде 1,7: оксалата. Найдено,В: С 31,0 р Н 4,3 у Я 25 р 7, Я 13 р 5 С 9 йЯОЯ,1, (5 Ф 2 Н 2 О Вычислено,%: С 30,7; Н 4,21 Я 25,8, 8 131.3-(2- (2-циано-метилгуанидино) этилтиометил -5-гуанидино,2,4-тиадиаз ол. чистый 3-хлорметил-гуанидино,2,4-тиадиаэол, используемый в ка.честве исхсдного материала, можнополучить следующим образом. Неочищенный 3-хлорметил-гуанидино,2,4-тиадиазол (199 г) перемешивают в 2 нсоляной кислоте (1 л) в течение 1 ч. Величину рН доводят до 4 путем ввода 18 н. гидрата окиси натрия и добавляют диато- мовую землю (60 г)Смесь перемешивают в течение 1 ч, дббавляют акти )5 вированный уголь (40 г) и опять переЯНСН 2 СН ОН 1,5 оксалат мвшивают в течение 1 ч. Далее смесь фильтруют и твердый продукт промывают 2 н. соляной кислотой (2 х 80 мл), Величину рН соединенных экстрактов доводят до 8 путем добавления 18 н. гидрата окиси натрия и очищенный 3- -хлорметил-гуанидино,2,4-тиадиазол фильтруют и промывают водой (157 г, 79).П р и м е р 11. Повторяя способ, описанный в примере 1, можно получить следующие. соединения: нр.( х15 1037839 Составитель Т. РаевскаяРедактор Н. Рогулич Техред М,Кузьма Корректор А, ИльинЗаказ 6049/60 Тираа 418 Подписное ВНИИПИ ГосударствЕнного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Рауюская наб., д, 4/5филиал ППП ффПатентф, г. Узгород, ул. Проектная, 4 2. Спектр ЯМР в д 6 диметил сульфоксиде, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта (дЬ 0) имеет следующие резонансы (сР): 2,76 (2 Н, триплет); 2,82 (ЗН, сингдет); 3,35 (2 Н, мультиплет); 3,71 (2 Н, синглет); 7,12.и 7,5 (6 Н, мультиплеты).3. Т.пл. 184-186 С после перекрис. таллизации из этанола. 4. Т,пл. 120-122 С после перекристаллизации из этилацетата.5. Т.пл. 159-161 ОС.6. Т.пл. 185-186 С после перекристаллиэации из метанола. 7. Перекристаллизованный иэ зтанола.8. Выделенный в качестве монооксалата, 0,3 этанола, т.пл. 169-172 С. о

Смотреть

Заявка

2772852, 24.05.1979

Кёмикал Индастриз Лимитед и Ай-Си-Ай Америказ, ИНК

ТОБИАС ОРЕГОН ЙЕЛЛИН, ДЕРРИК МАЙКЛ МАНТ

МПК / Метки

МПК: C07D 285/08, A61P 1/04, A61K 31/433

Метки: 4-тиадиазола, производных

Опубликовано: 23.08.1983

Код ссылки

<a href="https://patents.su/9-1037839-sposob-polucheniya-proizvodnykh-1-2-4-tiadiazola.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных 1, 2, 4-тиадиазола</a>

Похожие патенты