Способ получения дигидро-2аминоизохинолинов

(22) Заявлено (23) Приорнте сударстаеннын иамитетааета Министраа СССРпа делам изобретенийи атнрытий(088,8) тень 48 45) Дата опубликования опнсання 03. 11.76 ИностранцыфРГ) Джанджакомо Натанзон и (Италия) вторы ретения. Джорджио ранко Одассо Иностранная фирмаппо Лепетит, С. и. А" (Италия)(71) Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯГИДРО-АМИНОИЗОХИНОЛИНО Изобретениеновых гетероцикчастности,аигидобщей формулы я способа получения х соецинений, вминоиэохинолинов Полученные соедин логической активность менение в фармацевтич сти. ия облацают физио- и могут найти приской промышоеннокасает лическ ро-а;где хну ,означают начаютарил и а мести теро дал Предм 1.фармацевта Способ получения описываемых соецинеХ . ний заключается в сле,цующем.Выражение "низший алкил" и "алкил"3Нозначают разветвленные и нераэветвленные цепи алифатических радикалов с 1-4О атомами углерода.К "ариловым" заместителям относятся, Н или кислороц например фенил или фенил, замещенный галоицом, нитро-, амино-, циано-, низшейЙ независимо друг от друга оэ алкокси-, окси-, карбокси-, карбалкоксн-,44 цород, низший алкил, циклоалКил 15 сульфонамидо- или низшей алкилгруппой, алкил, или же . я исов, циклоалкильные радикалы, как правило,1 . имеют алифаеическое кольцо с 5-8 атомасмежным атомом азота означа- ми углерода в то время как выражение1циклическое кольцо с 5-7 атома-,бгетероциклическое кольцо с 5-7 атомаее, что только один иэ радикалов , 20 мир означает также соединения, соцержаможет означать воцороц. шие,цругие гетероавомы, такие как азот,том изобретения яяияются тюсяе 1 , яисиороя и(или) сера.ически применимые адцитивныер ,Способ получения соединений формулыпривеценньтх соецинений формулыА, где по меньшей мере, один из замести. 25 :телей Я иР не означает водород,1(СН)л-галоид; г,це К и Я а,также 1 П и П имеют1вышеуказанное значение. Внутримолекуляр ная циклизация протекает с удалением галогенвоцорода, Дпя ускорения реакции используют сильные основания, такие, как гццроокиси щелочных металлов или гидри.,цы щелочных металлов. Необхоцимые для провецения этой реакции растворители относятся к полярным инертным органическим растворителям, как, например, диметоксиэтан, ацетонитрил и ацетон,П р и м е р 1, 2-(4-Метил-пипе разинил) -3,4-,цигицроизохинолин( 2 Н ) - -он 20 25 Смесь 180 г 1-изохроманона и 225 гфосфорпентахлорида постепенно нагревают,цо 155 оС, затем выдерживают при этойтемпературе около получаса, отгоняя фосфороксихлоридМаслянистый остаток перегоняют при 145-150 оС (17 мм рт. ст),получая 188,5 г (75%) 2-(2-хлорэтил)- 35-бензоилхлорцца. 24 г после,цнего соецинения добавляют, размешивая, в раствор12,5 г 1-амино-метилпиперазина и22 г триэтиламина в 150 йл диэтиловогоэфира. Смесь выдерживают при комнатной температуре около получаса. Послеконцентрации раствора,цо небольшого обь, ема твердый осадок отфильтровывают,промывают водой, а затем водным.раствором бикарбоната натрия. Остаток экстрагируют дихлорметаном, высушивают сульфатом натрия, упаривают растворитель,Получают -. 24 г (73%) сырого 1-2-( 2-хлорэтил) -бензамццо 1-4-метилпиперазина. Очишенный процукт плавится по 50перекристаллизации из диэтилового эфирапри 139-141 оС, К 18 г полученного таким образом пиперазинового соединенияв 500 мл ацетонитрила при комнатнойтемпературе,цобавляют 3,1 г гцарида щнатрия, затем смесь размешивают 3 чю,Твердый осадок отфильтровывают, органический слой выпаривают досуха. Остаток1растворяют в диэтиловом эфире и осаждают путем,цобавления хлорводорода. Реге-60, нерированный гццрохлорцц взвешивают в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном, Органический слой по высушивании и выпаривании ,цает 9 г целевого соецинения с т, пл.100-101 С.П р и м е р 2. 2-Морфолино,4-,цигццроизохинолин(2 Н) -онОИспользуя 4,4 г 2-(2-хлорэтил)-бензоилхпорида, 4,4 г триэтиламина и 2,2 г 4-аминоморфолина и применяя способ, описанный в прецыдущем примере, получают 2,9 г 4-2-(2-хлорэтил)-бензамицо(-морфолина с т, пл, 132-135 оС, Смесь пэлученнэго таким образом производного морфолина (1 г) и 2,1 г гидроокиси натрия в 25 мл ацетона кипятят с обратным холодильником полчаса, затем осадок отфильтровывают, органический слой выпа; ривают досуха, Остаток экстрагируют дихлорметаном, раствор промывают водой; Органический слой дает после выпаривания 0,4 г целевого соединения с т, пл, 132-133 эС. П р и м е р 3. 2-.фениламино,4-диЖо, оО КИспользуя способ, описанный в примере 1, и применяя в качестве гидразинпроизводного фенилгидразин, получают 9 5 г lи и-фннил- )( -.2-(л-хлоритил) оиииаил (, -гидразина с т. пл, 172-174 оС. Его цикц лизуют, получая целевое соединение, путем воздействия гидридом натрия согласно описанному выше процессу, Выход 5,5 г; т. пл. 160-163 оС.П р и м е р 4. 2-Диметиламино,4- игинроииохинолил(2 Н )-он О и 1 СН аствор 81 г И , Я -диметилгидрана в 10, мл сухого этанола добавляют в 100 ) 3-изохроманона в 500 мл сухого этанола при комнатной т емпературе, После кипячения в течение 14 час раствор выпаривают досуха, а остаток кристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира, Выход 80 г К. -(2:оксиметилфенил)-ацетил- г 1, Я -диметилгидразина; т, пл. 99-100 оС,Раствор 33 мл хлористого тионила в33 мл дихлорметана добавляют при раэмег.шивании и комнатной температуре в раствор 21,5 г вышеописанного гидразиновогосоединения в 250 мл дихлорметана. Через30 мин растворитель упаривают в вакууме,остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водным рас Отвором бикарбоната натрия и затем водой,Выпариванием органического слоя полчают19,5 г й -(2-хлорметилфенил- й, Я-диметилгидразина с т. пл. 104-106 оС,3 г последнего производного циклизуют, 15используя 0,65 г гидрида натрия в 75 млдиметоксиэтана, при условиях, описанныхв последней части примера 1, Полученныйупариванием растворителя остаток перегоняют при 124 оС(0,4 мм рт, ст). Полу-фчают 2 г 2-диметиламино,4-дигидроизохинолин(2 Н)-она, Гидрохлорид, полученный путем добавления хлорводорода,в раствор диэтилового эфира осйования, плавит-ся при 176-178 оС, Процесс циклизацииможно также осуществить, используя размельченную гидроокись натрия в ацетоневместо гидрида натрия в диметоксиэтане.По предлагаемому способу можно полу,чить целый ряд соединений, приведенных30в таблице. Х-С- КН2.ЙН1С- КН 2 водород или его соль, и й с я тем, что гидраПредме Способ получинолинов обшей,означают Н ил ичаются друг от друга ислород; и Янезависимо ", др ют водород, низший алк ил и аралкил, или же оз кача кил, ая тно со смежным атомом гетероциклическое коль и, при этом только оди совме начаю атома Зак 47 М Изд. а,.5 с 6 Подписное Тираж 57 Н ПИ Государственного комитета Совета Мнннст по делам изобретений и открытий Москва, 13035, Раушская наб., 4 тие сПатентэ, Москва, Г, Бережковская наб 24 Предп и.45 гдеи г 1 имеют вышеуказанноезначение, аг от друга ф, и В могут означать следующиел, циклоал- сочетания; В = В = 1; Ц = О,.Ю = 2,иподвергают нагреванию в инертном орга 1 50:ническом растворителе в присутс 1 Эии ойльазота оз- ного основания в качестве акцептора кисцо с 5-7 . лоты с выделением целевого продукта изн из Я и Я 1 , вестными приемами,Фг