Способ получения -бис2-метил-3-окси-4-оксиметил-5 пиридилметилкарбодитиоата или его солей

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистических Республин(23) Приоритет (3) 470.231 32 05.7 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийы ИностранцыЕТЕНИя Цунг-Инг Шен (США), Говард Джонс (ВДэннис Майкл Малвей и Конрад Питер ностранная фирмерк энд Ко., инМЕТИЛ-ОК КАРБОДИТИ Ц - водород, тетрагидропии Й и В вместе образуют 3 де Ранилруппу способу5 Ь/ метил- а или йти при- ческой Яи В 4 ОдинакоВы или ртавляют собой водоротомами С или фенил,кислород или группа НВ 6 Ф- водород, фенил или алкилпри условии, если В - кислоР и Н не ЯВЛЯютсЯ ВОДОРОДОМгают взаймодействию с минеральслотой и целевой продукт выдевиде основания или соли.образования солей обычно исют такие неорганические кислосоляная, бромистоводородная,азотная или такие органичесслоты, как малеиновая, фумароинная или янтарная;и м е р 1. 5, ъ -бис- (2-меокси-оксиметил-пиридилмеарбодитиоат дигидрохлорид моат. азличны д, алкил гДе В 3и предсс 1-3Е 5где В 6С -Сэрод, тподверной ки ащитныхгидропис мине- . 10 ся разовых проих ценнытвами, 18органидостигаетс5 -бис-(2- л-пириди и его солечто соеди Поставленнспособом полу тил-окси- тил)-карбодити заключающегос общей формулы я цель ения 5ксимет оата ив том мелм ен СН,ивСн, - 5 - СН 3 Я А етримирнди Изобретение относится к получения новых соединений-пиридилметил) карбодитиоа его солей, которые могут н менение в химико-фармацевт промышленности.,Известен способ снятия группировок, например тетр ранильной, взаимодействием ральными кислотами (11 . Целью изобретения являе работка способа получения изводных пиридина, обладаю ми фармакологическими свой основанного на известной в ческой химии реакции, пользу ты, ка серная кие ки вая, в П Р тилтил) к ногидр Ста6430 3К охлажденному льдом раствору4,5 г 5-меркаптометил,2,8-триметилН,3-диоксино(4,5-с) пиридина в50 мл сухого пиридина добавляют покаплям 10 мл 12,5-ного раствора фосгена в бензоле, Реакционной смесидают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 3 ч.,после чего 5концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 250 г силикагеля.Элюируют эфиром и получают 3,59 г55 -бис,2,8-триметилН,3диоксино(4,5-с) пиридин-илметил 10карбодитиоата, т,пл. 88-90 С.Стадия Б, Получение 8 ,-бисв(3-окси-оксиметил-метил-пиридилметил) карбодитиоат дигидрохлоридмоногидрата. 15Раствор 0,2 г 5, 5 -бис,2,8-триметилН,3-диоксино(4,5-с) пиридин-илметил карбодитиоата в0,9 мл охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты перемешивают 5 мин, после чего разбавляют2,5 мл метанола. При охлаждениисмесью льда и ацетона получают кристаллический осадок, который отфильтровывают и получают 0,12 г , 8-бис-(3-окси-оксиметил-метил-пиридилметил) карбодитиоат дигидрохлорид моногидрат, т.пл. 125-130 С.оП р и м е р 2. бис-(2-Метил-окси-оксиметил-пиридилметилтио)карбонат. Ъ)Раствор (0,1 моль) 5-меркаптопиридоксина в 10 мл сухого пиридинаперемешивают при 0-5 ОС и добавляютв течение 1 ч О -нитрофенилхлорформиат (0,1 моль) в 10 мл сухого пиридина.Через 1 ч раста.,р упаривают при10 С до 10 мл. Если требуется, топромежуточный О -нитрофенилмонотиокарбонат 5-меркаптопиридоксина можетбыть выделен фильтрованием.Или же перед упариванием добавляютеще 0,1 моль 5-меркаптопиридоксинаи пиридиновый раствор нагревают до40 С. Затем реакционную смесь упаривают и экстрагируют дитиокарбоиатэтилацетатом (3 х 100 мл) из насыщенного раствора бикарбоната. Органический слой упаривают досуха. Неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем (50 на 600 мм),применяя для элюирования хлористый 50метилен-метанол, получают бис-(2-метил-окси-оксиметил-пиридилметилтио) карбонат, с выходом 73,т.пл. 175-181 ос,П р и м е р 3. бис-(2-Метил-окси-оксиметил-пиридилметилтио)карбонат.К 0,05 моль дитиокарбамата. аммонияв 300 мл 75%-ного этанола добавляют01 моль 5-хлорметил,2,8-триметилН-ю -диоксино(4,5-с) пиридина. Ре 60акционную смесь кипятят с обратнымхолодильйиком 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют соляной кислотой. Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток экстрагируют смесью эфир-бензол иэ насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, промывают водой, концентрируют и получают бис-(2-метил-окси-оксиметил- -пиридилметилтио) карбонат.П р и м е р 4, бис-(2-Метил- -окси-оксиметил-пиридилметилтио) карбонат.К 0,2 моль гидрида натрия в сухом диметилформамиде в атмосфере азота добавляют при охлаждении 0,2 моль 5-меркаптометил,2,8-триметилН- - м -диоксино(4,5-с) пиридина в диметилформамиде, После прекращения выделения водорода смесь перемешивают 15 мин. Затем добавляют 0,1 моль фенилиэонитрилдихлорида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и 20 мин на паровой бане в разбавленной соляной кислоте. Затем обрабатывают насыщенным бикарбонатом натрия и получают бис-(2-метил-окси-оксиметил- -5-пиридилметилтио) карбонат, выход 83, т.пл. 174-176 С. П р и м е р 5. бис-(2-етил-окси-оксиметил-пиридилметилтио)карбонат.К 0,1 моль этилата натрия в 150 млэтанола добавляют 0,1 моль 5-меркаптометил,2,8-триметилН-м -диоксино(4,5-с) пиридина. Через 15 мин этанол удаляют в вакууме. К полученномумеркаптиду натрия добавляют 0,05 мольдифенилкарбоната и полученную массунагревают на паровой бане 1 ч.После охлаждения до комнатной температуры добавляют смесь бенэол-эфири разбавленный едкий натр. Органичес"кий слой отделяют, промывают водой,сушат, концентрируют и гидролиэуютразбавленной соляной кислотой. Полу-чают бис-(2"метил-окси-оксиметил-пиридилметилтио) карбонат, выход65, т.пл. 173-175 ОС..П р и м е р 6бис-(2-Метил-окси-оксиметил-пиридилметилтио) -карбонат,К 0,4 моль красной окиси ртути,суспендированной при сильном переме-шивании в 200 мл воды, добавляют0,22 моль бис-(2,2,8-триметилН- м-диоксино(4,5-с) пиридил-метилтио)карбоната в 100 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают1 ч при комнатной температуре и экстрагируют смесью эфир-бенэол (1:1).Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбонатанатрия, водой, сушат над сульфатомнатрия и получают бис-(2,2,8-триме"64 формула изобретения Составитель В. Ковтун Техред О.Андрейко Корректор А.Власенко Редактор Т.Девятко Заказ 7794/57 Тираж Хф Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная, 4 тилН-диоксино 4,5-с) пиридил- -метилтио) карбонат, выход 20,2, т.пл. 85-87 С.Кислотный гидролиз в обычных условиях приводит к бис-(2-метил- -окси-оксиметил-пиридилметилтио) карбонату.Изопропиловая группа может быть сначала гидролизирована, а затем окислена в карбонат с получением того же продукта. Способ получения б, 5 -бис-(2- метил-окси-оксиметил-пиридилметил) карбодитиоата или его солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы СН,ОВз СИОБ 210,ф СНУ - 3 - С - 6 - СН Р, ОЯ,Е 5 11 С 53082где В и В - водород, тетрагидропиранил и В и В вместе образуютгруппугС 5 где В и В 4; одинаковы или различныи представляют собой водород, алкилс 1-3 атомами С или фенил,Н у кислород или группа Й В ргде В водород р фенил или алкйл0 С "С , при Условии, если В - кислород, то В и Э не являются водородом,подвергают взаимодействию с минеральной кислотой-и целевой продуктд 5 выделяют в виде основания или соли,Источники информации, принятые вовнимание при зкспертизег 1,Рго 1 есОче ггоорз ю ого опс сЭе 20 вйСгэ, Ь,К ЧРВепцт Ргезь 1973, с. 104.