Способ получения д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов

(51) М. Кл. С 070 4 22) Заявлено 14.03.74 (21) 200467123-4 31) Прио 33) США 9566 28.11.73 ( Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийл открытий УДК 547.943.07(088.8) Опубликовано 30.11,75. Бюллетень4 Дата опублик ния описания 09.06 72) Авторы изобретения ностранцыенс, Эдмунд Каас Джеймс(США)ранная фирмали энд Компан(США) ймс Аллен Клеми Нико Бач Иносли Ли 1) Заявит 4) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕН ИЯ О-ЗАМЕЩЕН Н ЫХ6-АЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННЫХ ЭРГОЛИНОВ означает С 1 - СН, - С 1 ючающийся мулы 11 СН в которой Х и К имеют вышеуказанные знаения, подвергают деметилированию и полуенное при этом соединение формулы 111 в которой Х и К определены выше, вновь подвергают алкилированию, после чего целевой продукт выделяют известными приемами.Деметилирование предпочтительно осуществлять путем реакции с бромистым дицианом в Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина, замещенных в положении 2 и 8 и алкилированных по азоту в положении 6, обладающих ценными терапевтическими свойствами. 5Изобретение основано на реакции переалкилирования по азоту с помощью бромистого моно- или дициана с последующим удалением циангруппы и алкилированием образовавшегося при этом вторичного азота, 10Применив известную реакцию к 0-2-заме- щенным 6-метил-замещенным эрголинам, получают новые 6-алкилпроизводные этого ряда, обладающие высокой физиологической активностью. 15В соответствии с изобретением описывается способ получения 0-2-замещенных 6-алкил- замещенных эрголинов общей формулы 1 в которой Й означает первичную алкильнуруппу, содержащую 1 - 4 атомов углерода; Вг, 1, СН, или С 1 ч-группу; ли СН - СО - 1 ЧН,-группу том, что соединение обще45 50 55 60 65 подходящем инертном растворителе, таком, например, как хлористый метилен. Продуктом этой реакции является 6-цианпроизводное, в котором группы в положениях 8 и 2 остаются неизменными. Восстановление или гидролиз этого 6-цианпроизводного дает вторичный амин формулы 111.Алкилирование этого вторичного амина осуществляют преимущественно с помощью галоидалкила, где галоид предпочтительно хлор, бром или йод, в подходящем инертном растворителе, и получают целевые соединения. Приведенная выше процедура применима не только для получения неизвестных до настоящего времени 6-алкилэрголинов, в которых алкильная группа отлична от метила, но также является применимой в случае, когда алкильная группа (К) является метилом, при получении радиоактивномеченых эролиновых производных формулы 1, в которых радиоактивная метка представляет собой атом С", расположенный в С-метильной группе. П р и м е р 1. Приготовление й-хлор- этил-цианметилэрголина.Приготовляют раствор, содержащий 6, 11 г 0-2-хлор-метил- цианметилэрголина, полученного по известной методике, К нему добавляют 13,5 г бромистого дициана и рекционную смесь перемешивают в безводных условиях в течение 69 час. Реакционную смесь выливают в водный раствор винной кислоты и кислый раствор экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают водой и высушивают. В результате выпаривания хлороформа получают остаток, содержащий 0-2-хлор-б-циан-цианметилэрголин, образованный в вышеуказанной реакции. Перекристаллизация этого остатка из этанола дает очищенный й-хлор-циан-цианметилэрголин; т. пл. 231 - 232 С.Вычислено, %: С 65,70; Н 4,87; И 18,03; С 1 11,41.Найдено, /о, С 65,46; Н 4,61; Х 18,01; С 1 11,49. Смесь 5,4 г й-хлор-циан-цианметилэрголина, 30 г цинкового порошка, 2210 мл ледяной уксусной кислоты и 45 мл воды нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 час, Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой, а затем подщелачивают добавлением 14 н, водного раствора гидроокиси аммония, Этот щелочной раствор экстрагируют хлороформом, отделяют хлороформный слой, промывают водой и высушивают, а хлороформ выпаривают путем выпаривания под вакуумом. Полученный остаток, содержащий образованный в вышеописанной реакции 0-2- хлор-цианметилэрголин, перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов; т. пл. при 228 - 229 С (с разложением).Вычислено, /о: С 67,24; Н 5,64; М 14,0; С 1 12,41,5 10 15 20 25 30 35 40 АНайдено, %: С 66,99; Н 5,40; И 14,87; С 12,42.Около 300 мг й-хлор-цианметилэрголина растворяют в 10 мл ДМФ (диметилформамида). К реакционной смеси добавляют 220 мг карбоната калия, а затем 0,12 мл иодистого этила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5,5 час, затем ее разбавляют водой и водный слой экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата отделяют, промывают водой с последующей промывкой насыщенным водным раствором хлористого натрия, и затем высушива.от, Выпаривание этилацетата под вакуумом дает д-хлор-этил-цианметилэрголин; т. пл. 225 - 227 С (с разложением) после хроматографии на флоризиле с использованием в качестве вымывающего растворителя хлороформа, содержащего 2/, этанола,Вычислено, %: С 68,89; Н 6,42; И 13,39; С 1 11,30.Найдено, /о. С 68,64; Н 6,15; Х 13,45; С 11,37.Следуя вышеприведенной методике, но заменяя соответствующий галоидалкил иодистым этилом, получены следующие соединения:В-хлор-н-пропилпропил - 8 - цианметилэрголин; т. пл, 185 - 18 С.Вычислено, /о. С 69,61; Н 6,76; Х 12,82; С 10,81.Найдено, %: С 69,5; Н 6,98; М 12,59; С 1 10,64.Алкилирование й-хлор-цианметилэрголина с помощью йодистого метила в присутствии карбоната калия в растворе ДМФ дает 0- 2-хлор-метил-цианметилэрголин. Это соединение имеет свойства, идентичные свойствам исходного вещества.Следуя вышеуказанной процедуре д-хлор-метил-карбоксамидометилэрголин был де. метилирован и полученный вторичный амин алкилировался с получением более высоких алкильных аналогов, таких, например, как Й-хлор-этил-карбоксамидометилэрголин и В-хлор-н-пропил - 8 - карбоксамидометилэрголин.Аналогично этому можно также деметилировать 8-цианметил или 8-карбоксамидометилэрголины, имеющие группы в положении 2- эрголинового кольца, отличные от хлора, например 2-бром-йод, 2-метил- или 2-цианпроизводные, с получением соответствующего вторичного амина, который в свою очередь может быть реалкилирован с получением более высоких гомологов, как в последовательности реакций О-хлор-цианметила, описанной выше,Предмет изобретения1. Способ получения В-замешенных 6-алкил-замещенных эрголинов общей формулы 1493965 в которой Х и К имеют вышеуказанные зна. чсния, подвергают демитилированию, и полученное при этом соединение формулы 111 в которой К означагруппу, содержащую Х означает С 1, Вг, 1 К - СН, - СХ или отличающийсящей формулы 11 льнуюода;пу;руппу,ие об 15 т первичную алк - 4 атомов угле СНз или СМ-гру СН, - СО - МН,- тем, что соедине в которой Х и Я опреде подвергают алкилированию вой продукт выделяют изве 2. Способ по п. 1, отли что деметилирование осуще соединения, имеющего фор стым дицианом и в полученн ном соединении удаляют 63. Способ по п. 2, отлич что 6-цианзаместитель удал новления. 4. Способ по п. 2, от что 6-цианзаместитель лиза.СН1 20 личающийся тем, удаляют путем гидрооставитель В, Пастухова Техред А. Камышников Редактор Л. Герасимова орректор О. Тюрин Заказ 928/1 Подписное Тираж 529а Совета Министров СССи открытийшская наб., д. 4/5 Изд.2042ИПИ Государственного копите по делам изобретении 113035, Москва, Ж, Рау Типография, пр. Сапунова, 2 лены выше, вновь после чего целестными приемами. чающийся тем, ствляют реакцией мулу 11, с бромиом 6-цианзамещенцианзаместитель. ающийся тем, яют путем восста