Способ получения 2, 2-диметилстероидов

11 48840 б Союз Советских Социалистических Республик(51) М.Кл. С 07 с 1692 1121/23 8.12.7 аявле иоритет (32) 19.12.725173 (33) Франция Гооу,аротоенный кометеСоггта Иииистрое СССРпо делам иэобретенийи открытийа опуолпкования описания 15,09.76,72) Авторы изобретения Иностранцыд Гаск и Весперто Т) Заявитсль 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2-ДИМЕТИЛСТЕРОИДОВ ОН ышеуказанное значение, ентом, образующим неус группировку, и затем ое соединение действию в присутствии основания уре, и полученный 2,2-ди улы 111 где К имеет в рабатывают реаг чивую защитную вергают полученн логенида метила низкой температ тилстероид форм об ой га- при м ся фо Н; защитная5 кислой с где Я - ют или формулы атома угО ранил. ий 1 - 3 или алда, или в том,где К - радикал аатома углерода; К -кил, содержащий 1 - 4а-тетрагидропиранил,что соединение форму. лкил, содержащ атом водорода атома углеро аключающийс ы 11 1) Дополнптсльн 1 к патенту Изобретение относится к способу получения новых 2,2-диметилстероидов андростанового ряда, обладающих высокой биологической активностью.Известен способ получения 2,2-диметилстероидов, ненасыщенных в положении 9(10) и 11(12), взаимодействием соответствующих стероидов, незамещенных в положении 2, с йодистым метилом в присутствии основания, Применив известный способ к соответствующим 1:енасыщенным стероидам, авторы получили новые 2,2-диметилстероиды этого ряда, обладающие ценными свойствами,В соответствии с изобретением описываетспособ получения 2,2-диметилстероидов 15рмулы 1 имеет вышеуказанное значение; 2 - группа, подвергают гидр олизу в реде и получают продукт формулы 1, атом водорода, который или выделяэтерифицируют и получают продукт 1, где Я - алкил, содержащий 1 - 4 оперода, или радикал а-тетрагидропи 4884063Предлагаемый способ основан на кинетически контролируемом гем-диметилированиив положение а,а,р-этиленового кетона, черезпосредство его енолята, при низкой температуре.По предлагаемому способу неустойчивуюзащитную блокировку осуществляют преимущественно при помощи дигидропирана, хлористого трптила или триметилхлорсилана в присутствии арбоновой или сульфокислоты илив присутствии пиридина.В качестве галогепида метила используютйодистый метил, а в виде основания- - гидрид, амид илн алкоголят щелочного металла,причем реацшо удобно проводить в растворителе, который не обменивает протоны с растворенным веществом, например в тетрагидрофуране, предпочтительно в присутствии полярного растворителя, который не обмениваетпротоны с растворенным веществом, напримергексаметилфосфоротриамид, и при земпературе, находящейся между ( - 65) - ( - -30) С.Гидролиз группы 17 Д-ОХ проводят преимущественно при помощи растворенной в водекарбоновой кислоты (муравьиная или уксусная кислота) или растворенной в воде минеральной кислоты (соляная или серная кислота), а конечную этерификацию ведут либо припомощи алкилхлорида формулы КС 1, причем1, - радикал алкил, содержащий 1 - 4 атомауглерода, в присутствии диметилформамидадля образования соответствующего алкильного эфира, либо при помощи дигидропирана вприсутствии концентрированной минеральнойкислоты, например концентрированной соляной кислоты, для образования соответствующего тетрагидропиранилового эфира.П р и м е р, 17 Р-окси 2,2,17 а-триметил-ан 1-апдостен-онЛ, 17 а-Метил р-тетрагидропиранилокси 4-андростен-онК суспензии 6 г 17 а-метилтестостерона в6 см дпгидропирана и 18 смз эфира прибавляют 100 мг моногидратной и-толуолсульфокислоты, полное растворение происходит в течение 15 мин. Тогда прибавляют еще 2 см"дигидропирана и перемешивают в течение 1 ч30 мин при комнатной температуре, и-толуолсульфокислоту нейтрализуют избытком триэтиламина, разбавляют эфиром, промываютводой и выпаривают досуха. Таким образомполучают 17 а-метилр-тетрагидропиранилокси-андростен-он в виде светло-желтогомасла, которое употребляют в данном виде вследующей фазе,Б. 2,2,17 а-триметилр-тетрагидропиранилокси-андростен-онМасло, полученное в стадии А, растворяют в 25 см тетрагидрофурана, содержащего20 см" метилйодида. Полученный раствор охлаждают до - 60 С и прибавляют при перемешивании и с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ( - 60) - ( - 50) С, раствор 13,4 г трет.-бутилата калия в 60 смз тетрагидрофурана, По окончании прибавленияФормула изобретения35Способ получения 2,2-диметилстероидовформулы 1 Н ОН,40 СН 4 дгде К - радикал аатома углерода;Е - атом водорощий 1 - 4 атома углепиранил, отличающнение формулы П зкил, содержащий 1 - 3 или алкил, содержа- а, или а-тетрагидрой с я тем, что соедигде К имеет вышеуказанн 0 рабатывают агентом, образувую защитную группировку, гают полученное соединение нида метила в присутствии низкой температуре, и получ 55 тилстероид формулы П 1 ое значение, об. ющим неустойчии затем подвердействию галогеоснования при енный 2,2-диме 4прибавляют смесь воды со льдом, а затем экстрагируюг хлорисгым моги,зоном. Ор;анический слой промывают водой, затем сушат его над сернокислым магнием и выпаривают 5 досуха. Таким образом получают 2,2,17 а-триметилР-тетрагидропиранилокси - 4 - андростен-он в виде кристаллов, которые употребляют в сыром виде в следующей стадии.В. 17 Р-Окси,2,17 а-триметил-андростеп -3-онПолученный в предыдущей стадии продуктрастворяют в 27 см уксусной кислоты при 50 С. Охлаждают до омнатной температуры и прибавляют 2 см воды и 1 см концентри рованной соляной кислоты. Оставляют в контакте в течение 0,5 ч, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Хлористометиленовый раствор промывают водой и вод.ным раствором кислого углекислого натрия, а 20 затем сушат его над сернокислым магнием иупаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле при помощи смеси бензол - этилацетат (9 - 1), Полученный продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира 25 и получают 5,2 г 17 р-окси,217 а-триметил 4- андростен-она в виде бесцветных кристаллов. Т. пл, 135 С, (а)д = +30" (с = 17 о, хлороформ),Вычислено, %: С 79,95; Н 10,37.З 0 СюН 340.Найдено, %: С 80,1; Н 10,5.488406 сн; Составитель В. ПастуховаТехред А. Камышникова корректор Л. Котов Редактор Т, Девятк Изд.1914 НИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и 113035, Москва, гК.35, РаушсЗаказ 70 исное МОТ, Загорский филиал где К имеет указанное выше значение и- защитная группа, подвергают гидролизу ов кислой среде и получают продукт формулы 1, где Й, - атом водорода, который нли выделяют илп этерифицируют и получают продукт формулы 1, где К, - алкил, содержащий 1 - 4 атома углерода, или радикал а-тетрагидропиранил. Тираж 529Совета Министров СССРоткрытийая наб., д. 45