Способ получения сложных эфиров бис-(4-оксифенил) метансерной кислоты

ее4 Ы ОтеккМВА Р 1 479287 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических(31) 258787 (33) СШАОпубликовано 30.07,75. Бюллетень28Дата опубликования описания 27,04,76 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий(72) Авторы изобретения Иностранцы Марио Густав Буцолини(США) Иностранная фирма Сандос АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВБИС-(4-ОКСИФЕНИЛ)-МЕТАНСЕРНОЙ КИСЛОТЫ зН-группа, их физио 10еской Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе сложных эфиров бис- (4-оксифенил) -метансерной кислоты общей формулы (1) во н,оьо,где К 1 - бензил или 50или их солей, обладающ логнч активностью,Применение известной реакции получения сложных эфиров взаимодействием соответствующего спирта и кислоты приводит к получению новых соединений, которые обладают ценными свойствами и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.По предлагаемому способу для получения соединений общей формулы (1) соединение общей формулы (1) где Р, - бензил или водород,подвергают взаимодействию с соединение формулы (111)ХЬО ОН,где Х - хлор или бром,с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом,Взаимодействие соединений формулы (11) с соединениями формулы (111) целесообразно осуществлять в присутствии основания и при температуре между ( - 50) - (+30) С. При этом в качестве неорганических оснований применяют гидроокись натрия или карбонат натрия и в качестве органических оснований - трет.-амины, например пиридин, вриэтиламин или диметиланилин, предпочтительно, однако, трет.-амин, Взаимодействие осуществляют в инертном органическом растворителе, например углеводороде, предпочтительно гексане, бензоле или толуоле, а также диметилформамиде или диметилацетамиде. Процесс предпочтительно проводят в сероугле 1 роде. Если применяют третичный амин в качестве основания, то избыток этого основания может за 479287510 15 20 25 Зо 35 40 45 50 00 65 С 11 0В 1О 11 является новым и его можно получить, подвергая взаимодействию соединение формулы 11 б) и соединение формулы (1), где Г - водород, с соединением формулы (1 Ъ) где Х имеет вышеуказанное значение, в присутствии катализатора щелочного металла.При взаимодействии соединения формулы (11 б) с соединениями формулы (1 у) в качестве катализатора щелочного металла применяют, например, такие металлы, как калий или натрий, гидриды щелочных металлов, например, натрия или калия, соли щелочных металлов, например, карбонат калия (предпочтительнее гидрид калия или натрия). Взаимодействие целесообразнее осуществлять в инертном органическом растворителе, например диметилформамиде или диметилацетамименять растворитель. Предпочтительная температура реакции ( - 1 О) - (+1 О)С, а ее длительность от 30 мин до 2 час,Образующийся в течение реакции ион гало- гена удаляют известными приемами, например, обработкой гидроокисью бария. Для получения соединений формулы (1), где Вв пруппа ЯО,Н, в качестве исходных соединений применяют соединения формулы (11), где Я - водород. Полученные соединения формулы (1) выделяют и очищают известными способами.Соединения формулы (1) можно переводить в соли, причем в качестве солеобразующих ионов применяют, например, ионы щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как ионы натрия, калия, кальция или магния, Соли получают общеизвестным образом, например, растворением сложного эфира в подходящем растворителе (воде, метаноле, этаноле или их смесях) и обработкой раствора окисью или гидроокисью желаемого катиона,Из солей известными методами получают свободные сложные эфиры, например, обработкой кислотой, такой как серная или хлористоводородная, и в указанном для солеобразования растворителе.Соединения формулы (1) и их соли образуют также гидраты.Применяемое в качестве исходного соединение формулы (11 а) де, или в простом эфире, папример тетрагидрофуране, или, если применяют карбонат щелочного металла в качестве катализатора, то в ацетоне. Реакционная температура колеблется в пределах от 20 до 150 С, причем предпочтительнее вести процесс при комнатной температуре, если в качестве катализатора применяют щелочной металл или гибрид щелочного металла, или при температуре кипения реакционной среды, если катализатор карбонат щелочного металла. Вовремя реакции минимум 30 мин.При использовании данного способа получают смесь, состоящую из соединения формулы (11 а) и дибензилового эфира, Соединение формулы (11 а) выделяют известными методами из реакционной смеси и очищают, Соединение формулы (11 а) можно переводить в его соли, например, щелочные или щелочноземельные, в частности в соли натрия или калия, и наоборот.Применяемые в качестве исходных соединения формулы (Пб), (111) и (1 у) либо являются известными, либо их можно получить из известных соединений уже используемыми способами.П р и м е р 1. Натриевая соль сложного диэфира бис- (4-оксифенил) -метан-серной кислоты.Раствор 37,5 г диэтиланилина в 30 мл серо- углерода перемешивают и охлаждают до ( - 1 О)С. Затем к раствору прибавляют по каплям 12,5 г хлорсульфоновой кислоты и температуру выдерживают ниже 1 ОС. Затем прибавляют 1 О г бис- (4-оксифенил) -метана, растворенного в 35 мл сероуглерода. Смесь перемешиваютчас при комнатной температуре и затем при перемешивании вливают в раствор 8,25 г гидроокиси натрия и 3,75 г гидратированной гидроокиси бария в 300 мл воды. Полученную смесь экстрагируют бензолом, водную фазу выпаривают. При этом в качестве остатка получают сложный диэфир бис-(4- оксифенил) -метансерной кислоты в виде его натриевой соли, т. пл. которого после пере- кристаллизации из этанола/воды ) 210 С (с р азл.) .Пример 2, Натриевая соль а-(и-бензилоксифенил) -п-крезолсульфата.а) Получение а-(а-бензилоксифенил) -и-крезола.К перемешанной суспензии 3,36 г гидрида натрия (в минеральном масле), растворенного в 50 мл диметилформамида, прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 15 г бис-(и-оксифенил)-метана в 50 мл диметилформамида, Полученный раствор перемешиваютчас при комнатной температуре. Затем прибавляют по каплям 1 О г бензилхлорида и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют под уменьшенным давлением и остаток смешивают со 100 мл воды. Смесь экстрагируют 2 раза, применяя диэтиловый эфир, и вытяжки эфира соединяют. Их479287 Предмет изобретения КРСН08 ОН 15 КОН, 0 Н 20 Составитель Т. Титова Корректор А. Степанова Редактор Н. Спиридонова Техред Е. Подурушина Заказ 321/1 О Изд. 1 Че 1722 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 45Типография, пр. Сапунова, 2 сушат свободным от воды сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное в качестве остатка масло растворяют в горячем этаноле, После охлаждения получают кристаллический осадок, который отфильтровывают. Полученный таким образом бис-(и-бензилоксифенил)- метан плавится при 109,5 - 110 С.Оставшийся после фильтрования маточный раствор выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, применяя хлороформ в качестве элюирующего с 1 редства. После выпаривания хлороформа остаток перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира.Полученный таким образом а-(и-бензилоксифенил) -и-крезол плавится при 95 - 96 С.б) Получение натриевой соли а-(и-бензилоксифенил) -п-крезолсульфата.Раствор 21 г диэтиланилина в 7 мл сероуглерода перемешивают и охлаждают до ( - 10)С, К раствору прибавляют по каплям 8,2 г хлоросульфоновой кислоты и температуру выдерживают ниже 10 С. Затем прибавляют еще 20 г а-(п-бензилоксифенил)-п-крезола, растворенного в 7 мл сероуглерода, и полученную смесь перемешивают 1 час. Затем сероуглерод отгоняют в вакууме и остаток при интенсивном взбалтывании прибавляют к раствору 11,2 г гидроокиси натрия и 3 г гидратированной гидроокиси бария в 300 мл воды, Остаток отфильтровывают, а полученный а(и-бензнлоксифенил) -и-крезолсульфат перекристаллнзовывают 2 раза из этанола в виде натриевой соли.Соединение плавится при ) 220 С (с разл.). Способ получения сложных эфиров бис- (4 оксифенил)-метансерной кислоты общей фор мулы (1) где К 1 - бензил или ЯОзН-группа, или их солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы (11) где К - бензил или водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы (111) где Х - хлор или бром, с последующим выделением целевого про 30 дукта в свободном виде или в виде соли известным способом.