Способ получения серусодержащих хиноксалинов

с,ЪО П И С А Н И Е ") 452096 Союз Советских Социалистических Республик(51) М, Кл.С 07 Х 51/78 С 07(1,99/06 82550/75703/23 Государственный комитет Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий(33 ШвейцарияОпубликовано 3 О 11. у 4. БтоДата опубликования описани 1) 10159/70; 8202/7 1 ллетень4447. 863, 1 15,07 (088,8) я 11,06.75 Иностранец Христиан Эгли (Швейцария)(72) Автор изобретен фирмаШвейцария Иностран Ыиба-Гейтги АГ(71) Заявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ ХИНОКСАЛИНО 2 е относится к способу полуетероцикнических соединений -х хинокся)шнов об)цей формулы (1.), заклю нение обшей фо зооретен ийся в что соеди- . и.-иия новых-5 Н Я.В 4 л)еА указанные значения деа водород, акин, алкоксил, галоген, триф(орл)е)ил- и)ти нитрогрупгга )пш вместесПК ИНЕНДЮК(И)т зависимо друг от дру ини низший анкил, или их соней,физиологической активностью.н способ получения серусодер-диокисей хиноксалина, напримеркипи, 3-бис-(яце гил пюметил)- а, взаимодействием 1,4-д)т-Я-бис-(бром ме тип)-хиноксалина с.ольюиоуксусной кислоты.ается способ получения новыхпни х хиноксяннов о(лией форму а водород обна)(саюиих Известоокисляют, например, кислородом воздуха.10Г 1 олученные прю этом смеси изомеров(рацематов) при необходимости разделяютна чистые изомеры (ряцелтаты) иш полученные чистые рацемяты на оптические ан .1 Ьтиподы, или полученные свободные соединения переводят в их соли или полученныесоли в свободные соединения.Ап Я. итт, в частности, предста- ляют собой низшие алкины, содер)кашие и(более 6 атомов углерода, преимуще(.твенно 1-4, Алкоксины К и К, в перв юоче редь предстаяют собой низшие алкок(;илы, например метокси-, этокси-, пропокси-,из(нропокси- или бу юксигру)пп т, 1 яноида ми 3 иК явян)тся, иаприл)ер, фтор, бромнапример, метил или этил.Реакцию окисления соединений обшей формулы (П) до соответствующих соединений общей формулы (1) целесообразно про водить в мягких условиях с помощью принятых при образовании дисульфидов окислителей, например кислорода воздуха, йода, окисляюших солей (соли меди П), перекиси водорода или гипогалогенитов, например гипохлорита натрия.В полученные соединения можно в рамках целевых веществ вводить заместители, модифицировать соединения или отшеплять их.Указанные реакции осуществляют обычным способом и.присутствии или без разбаиителей, конденсируюших средств и (или кяталитических средств при пониженной, нормальной или повышенной температуре, используя при необходимости закрытый сосуд и. (или) атмосферу инертного газа,В зависимости от условий и от исходных веществ целевые продукты получают в свободном виде или в виде солей, Полученные свободные соединения с кислымигруппями можно перевести обычным способом, например взаимодействием с соответствующими основными средствами, в соли с основаниями, преимущественно в терапевтически применимые соли с основаниями, например соли с органическими аминами или металлические соли. В качестве солей ме. 10 таллов в первую очередь получают солишелочных или шелочноземельных металлов,например натрия, калия, магния, кальцияили гицоминия, Из солей свободные соединения освобождают обычным путем, например взаимодействием с кислыми средствами. Полученные соли с кислотами можноизвестным путем, няприлер с помогцью щелочей или ионообменннкои, перевести всвободные соединения, из которых получаю г кислотно-аддитивные соли путем введения их в реакцию с органическими или неорг нгическими килотами, в чя,тности,пригодными для терапевтического использования, В качестве таких кислот используют гялогенводородные, серные, фосфорные, азотную, хлорную, карбоновые илисульфоноиые кислоты алифатического, али 50 55 или и первую очередь хлор, Алкилендиоксилы преимущественно представляют собой низшие алкилендиоксилы, например метилендиоксил, этилендиоксил или 1,3-пропилендиоксил,Низшими алкилами В, и Я. являются,)25 ЗО 35 40 45 циклического, ароматического или гетероГциклического ряда, например муравьиную,уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую или пировиноградную, фенилуксусную, бензойную, п-аминобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, салициловую илип-аминосалициловую, эмбоновую, метан.сульфоновую, этансульфоновую, Оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую, галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую,нафталинсульфоновую или сульфанильную кислоту, метионин, триптофан, лизин или аргининЭти или другие соли можно также использовать для очистки новых соединений,например, переводом свободных соединенийв их соли, изолированием их, обратным переводом в свободные соединения (имеютсяввиду и соответствующие соли),Новые соединения, в зависимости отвыбора исходных веществ, методов работы и количества несимметричных атомов углерода могут иметь форму оптических антиподов, рацематов или изомерных смесей (рацематных смесей).Полученные изомерные (рацемятные) смеси можно на основании физико-химических рязличий составных частей общеизвестным способом разделить ня обя стереоизомерных (диястереомерных) чистых рацемата, например путем хроматографии и (или) фрякционированной кристаллизации.Полученнные рацемяты можно общеизвестными способами разделить ня диастереоизомеры, из которых путем воздействия соотиетствуюгних средс гв можно освободить антиподы. Особенно целесообразными оптически активными кислотами являются, например, О - и г, -формы винной кислоты, ди-о-голуилвинная кислота, яблочная, мин - дальная, кямфяросульфоноияя или хинная. Преимущественно применяемыми оптически активными основаниями являются, например бруцил, стрихнин, морфин, летилямин,4-фенилэтилямин или их четвертичные ям, мониевые основания. Целесообразно изолировать более активный (менее токси иный) на обоих янтиподои.Возможно получить чистые изомеры,ряцемяты или оптические антиподы, испож зуя соответствующие исходные веществ и виде из чистых изомеров, рацемятои, ли оптических антиподов.Соединения общей формулы (11) можно использовать в виде их солей, и частности солей щелочных металлов, няприлгер н ггрня.(и) ными приемами,ЗО П р и м е р 1, 3,0 г 2,3-бис-(меркаптометил)-хиноксалнна растворяют в горячем метаноле, Через нагретый до 60 оС раствор пропускают в течение 30 мин воздух. После охлаждения выпадает 1;4-ди- Ь гидро,3-дитиафеназин формулы в виде кристаллов; т. кип, 164-165 оС10(из смеси хлористого метилена с простымэфиром).Используемый в этом примере в качестве исходного продукта 2,3-бис-(меркап 15тометил)-хиноксалин получают следующимобразом,5 г дибромида 2,3-бис-(изотиоуронийметил)-хиноксадина растворяют в 30 мл2 н, едкого натра и 30 мин нагревают до80 оС. Затем реакционную смесь охлаждают, обрабатывают активированным углем и,фильтруют, Фильтрат нейтрализуют 2 н. соляной кислотой. При этом выделяется 2,3-бис-(меркаптометил)-киноксалин струк 25турной формулы(т. пл. 92-93 оС из этанола). Предмет изобретения Способ получения серусодержаших хиноксалинов обшей формулы гдето. и 3.- независимо друг от друга водород, алкил, алкоксил, галоген,трифторметил- или нитрогруппа илп вмесгеалкилендиоксил;Я и Я - независимо друг от. друга водород или низший алкил,или их солей, о т л и ч а ю ш и й с ятем, что соединение обшей формулы КЯ и сннр, ЖСН - ВНй окисляют, например, кислородом воздуха и полученныепри этом смеси изомеров ра:з- деляют на чистые изомеры или чистые рацематы разделяют на оптические антиподы, или переводят свободные соединения в соли или соли в свободные соединения известПриоритет по признакам;06.07,70 - в качестве окислителя используют кислород воздуха, соли меди (11), перекись водорода, гипогалогениты.04.06,7 1 - в качестве окислителя используют йод.