404234

О- И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ 404234 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К ПАТЕНТУ ависимый от патентааявлено 20 Ч 11.1970 ( 1461143/1688522/23Приоритет 23.И 1.1969,844183, СШАОпубликовано 26.Х,1973, Бюллетень43Дата опубликования описания 27.11.1974. Кл. С 07 с 16710 осударственнви кемнтет авета Министрав СССР ла делам иэебретеник и открытийДК 547.689,6.07(088 Авторытзобретен Иностранцы Роберт Виктор Кумбс(Соединенные Штаты Амер Иностранная фирма Сандос АГЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9 а-МЕТИЛСТЕРОИДОВ- атов 1 или 2 лкильна где группводор томам групп а или алкильнаяуглерода;1 - 4 атомами углерода,заключающформулы (11 в том что в соединении О Я)связодукт соедиводой ле чею кекислой й кисИзобретение относится к способу получения новых 9 а-метил-кетостероидов, являющихся ценными промежуточными веществами для получения соединений с высокой физиологической активностью,Известны многочисленные способы расщеп.ления кеталей в кислой среде с целью получения стероидных кетонов.Применив известную реакцию расщепления кеталей в кислой среде к 9 а-метил-этиленкеталям стероидов, получают новые 9 а-метил-кетостероиды, являющиеся промежуточными соединениями для синтеза ценных физиологически активных веществ.Предлагается способ получения 9 а-метил-кетостероидов формулы (1) где К, и К, имеют указанные значени подвергают расщеплению кетальную О в положении 17 и выделяют целевой пр известными способами. Способ осуществляют растворением пений формулы (11) в смешиваемом с растворителе, например в метаноле, пос 5 го соединение подвергают расщеплени тальной связи воздействием сильно водной среды, например водной сильно3лоты, при рН менее 3, предпочтитсльно 1 - 2, и температуре 0 - 100 С, предпочтительно 20 - 70 С. Вместо сильнокислой водной среды можно использовать также более слабую кислую водную среду с рН. 3 - 4, но тогда необходимо более продолжительное время воздействия, т. е, более 3 час. Для получения сильнокислой среды оказались пригодными серная кислота, р-толуолсульфокислота, соляная или щавелевая кислота, а для получения более слабой кислой среды - щавелевая или уксус ная кислота. Если для расщепления употреоляют органическую кислоту, пригодную в качестве растворителя, то реакцию целесообразно проводить в избытке последней. П р и м е р. 3-Метоксиа-метилэстра - 1,3,5 (10) -триен-он.1, 17-Этилендиоксир-окси-метоксиэстра 1,3,5 (10) -триен.Смесь, состоящую из 15 г 17-этилендиоксиэстра,3,5(10)-триен,11 р-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и 60 мл метилйодида, кипятят в течение 3 час при перемешивании с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают, и разбавляют ее 200 мл воды. Перегонкой при пониженном давлении удаляют метанол и метилйодид и водный остаток два раза экстрагируют метилепхлоридом. Промывают соединенные органические экстракты насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира, Полученный таким образом 17-этилендиоксир-окси- З-метоксиэстра,3,5 (10) -триен плавится при125 в 1.2. 17 - Этилендиокси - 3 -метоксиэстра - 1,3,5 (10) -триеп-он.К перемешиваемому раствору 5,13 г 17-этилендиоксир-окси- метоксиэстр а,3,5 (10)- триена в смеси из 25 мл окиси сернистого метила и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридипа и 9,3 г К,Х-дициклогексилкарбодиимида, Затем эту смесь охлаждают и прибавляют к ней 1,5 мл дихлоруксусной кислоты, Перемешивают смесь полтора часа при комнатной температуре, Затем разбавляют смесь, прибавляя по каплям 50 мл диэтилового эфира и раствор из 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Полученную суспензию перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха и распределяют остаток между метиленхлоридом и 109,-ным водным раствором бикарбоната натрия, Отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия. При пониженном давлении ее высушивают затем досуха. Хроматографируют остаток при помощи колонки силикагеля, причем в качестве элюента используют хлороформ, к которому прибавлено несколько частей метанола, Фракции, полученные при помощи элюирования хлороформом, содержа 10 15 20 25 4. 17-Этилендиокси- метокси - 9 а- метилэстра,3,5(10) -триен,Смесь, состоящую из 534 мг 17-этилендиокси-метоксиа-метилэстра - 1,3,5 (10) - триен-она, 1 г дихлоргидрата гидразина, 5 г гидразингидрата и 35 г триэтиленгликоля, нагревают до 130 и поддерживают эту температуру 2,5 час, Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в шариках и нагревают до 210. Эту температуру поддерживают 2,5 час, причем медленно отгоняется смесь гидразина и воды. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в метиленхлориде и сушат органический раствор над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из гексана/диэтилового эфира.Полученный 17-этилендиокси-метоксиаметилэстра,3,5(10)-триен плавится при 115.5, З-Метоксиа-метилэстра,3,5 (10) -триен-он.К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси-метоксиа-метилэстра,3,5 (10) -триена в 5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают смесь в течение 5 мин с обратным холодильником до кипения, Затем смесь охлаждают и выделившиеся при этом кристаллы отфилы ровывают.Кристаллический осадок промывают небольшим количеством диэтилового эфира.Полученный 3-метокси - 9 к-метилэстра,3,5 (10)-триен-он плавится при 190 в 1 С. Способ получения 9 к-метил-кетостероидов формулы (1) Зо 35 40 4550 55 60 щим 5% метанола, обьединяют и выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из гексана/диэтилового эфира (1:1). Полученный таким способом 17-этилепдиокси - 3 - метоксиэстра,3,5(10) - триен-он плавится при 122 в 1 С.3. 17 - Этилендиокси - 3 - метокси - 9 а-метилэстра,3,5 (10) -триен-он. К размешиваемому, охлажденному в ледяной бане раствору 10,5 г 17-этилендиокси- метоксиэстра,3,5(10)-триен-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора третичного бутилата калия в третичном бутиловом спирте. Затем температуру повышают до комнатной и смесь перемешивают еще в течение 18 час. Смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом, Объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают масло, которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира, Полученный 17-этилепдиокси- метокси - 9 сс - метилэстра - 1,3,5 (10) - триен-он плавится при 142 - 145 С. Предмет изобретения404234 К 1о 0 пении ор ем, что в с Составитель В. Пастухова Техред Т. Миронова арагетти ектор Т. Гревцова едакт Заказ 408/9ЦНИИ ПодписноСССР ипография, пр, Сапунова где К, - атогруппа с 1 или Й 2 - алкильнлерода, отлииаюи 1 ийся лы (11) водорода,томами угл группа с или алкильнаярода;- 4 атомами уг 15 Изд.159 осударственного комит по делам изобретен Москва, Ж, Раушгде К, и К, имеют указанные значения,подвергают расщеплению кетальную связь вположении 17 и выделяют целевой продукизвестными способами,Тираж 523та Совета Министрй и открытийкая наб., д, 4/5