Способ получения 9 метилстероидов

(72) Авторы изобретения Иностранцы Роберт В, Кумбс(США) Иностранная фирма Сандос АГ0 Изобретение относится к способу получения новых 9 а-метилстероидов, обладающих высокой физиологической активностью.Известен способ получения производных эстрана путем гидролиза в кислой среде со ответствующих эстрадиенов,5 (10) или диен,5-олов.Применив известную реакцию к другим исходным соединениям, авторы получили новые 9 а-метилстероиды, обладающие высокой фи зиологической активностью,В соответствии с изобретением описывается способ получения 9 а-метилстероидов формулы 1 где К, обозначает метил, этил или и-пропил иК, обозначает водород, метил, ацетоацетильную группу или алканоильную группу с 2 - 4 атомами углерода, заключающийся в том, что соединения формулы 11 где К, и К, имеют вышеуказанное знаиеиХ обозначает кольца А и В и их заизображаются структурами Х Х,Снзгде Йз обозначает алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, и либо каждый из К 4 обозначает алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, либо оба К 4 вместе с атомами кислорода обозначают этилендиокси- или н-пропилендиоксигруппу, подвергают воздействию водной кислой среды, и выделяют полученный продукт известными приемами.Способ по изобретению осуществляют таким образом, что на соединения формулы П воздействуют сильно кислой средой со значением рН 3 или ниже, например 1 - 2, в течение относительно непродолжительного времени, например 3 час. Для получения сильно кислой среды употребляют, например щавелевую кислоту, п-толуолсульфоновую или минеральную кислоту, такую как хлористоводородная. Способ можно проводить в не сильнокислои среде, при рН выше 3, предпочтительно 3 - 5, однако при этом время реакции увеличивается и реакция протекает более 3 час. Для получения слабокислой среды применяют органические кислоты, щавелевую или уксусную кислоту. Реакцию можно проводить при температурах 0 в 1 С, предпочтительно 15 - 50 С, в инертном смешивающемся с водой растворителе, предпочтительно в низшем спирте, например метаноле, Если водорастворимая органическая кислота в условиях реакции является жидкой, то ее избыток может образовать среду реакции. Дополнительные растворители можно также применять, Присутствии воды необходимо. Полученные таким образом соединения формулы 1 можно выделять и очищать известными приемами,5 10 15 20 2530 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 1. 9 а-Метила-пропадиенилэстр а-енр-ол-З-он.Л. 17-этилендиоксир-окси - 3 - метоксиэстра,3,5 (10) -триен.Смесь 15 г 17-этилендиоксиэстра,3,5(10)- триен,11 р-диола и 30 г безводного карбоната калия в 75 мл метанола и 60 мл метилйодида нагревают в течение 3 час при перемешивании до кипения. Затем смесь охлаждают и разбавляют прибавлением 200 мл воды. Метанол и метилйодид отгоняют при уменьшенном давлении и водный остаток два раза экстрагируют метиленхлоридом. Соединенные органические вытяжки промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, дающий после перекристаллизации из эфира 17-этилендиоксир-окси-метоксиэстра,3,5 (10) - триен; т, пл. 125 - 126 С.Б. 17-Этилендиокси- метоксиэстра - 1,3,5 (10) -триен-он,К перемешиваемому раствору 5,13 г и 17- этилендиоксиР-окси- метоксиэстра - 1,3,5 (10)-триена в 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г И,Х-дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь охлаждают и прибавляют 1,5 мл дихлоруксусную кислоту. Затем перемешивают при комнатной температуре 1/ час и затем разбавляют смесь прибавлением 50 мл эфира, Прибавляют по каплям раствор 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола, При этом получается суспензия, которую перемешивают 40 мин при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и 10 О/о-ным водным раствором бикарбоната натрия, Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Затем растворитель упаривают в вакууме. Остаток подают на колонну силикагеля и элюируют хлороформом, содержащим различные процентные части метанола. Фракции, которые элюируют хлороформом, содержащим 5% метанола, соединяют и выпаривают досуха. При этом получается остаток, который перекристаллизовывают из гексана - эфира (1: 1), Полученный таким образом 17-этилендиокси- З-метоксиэстра,3,5(10) -триен-он, т. пл.122 в 1 С.В. 17-этилендиокси-метоксиа - метилэстра,3,5(10) -триен-он,К перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 10,5 г 17-этилендиокси-метоксиэстра,3,5(10) -триен-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора калий-третбутоксида в н-бутиловом спирте. Затем температуру повышают до комнатной и смесь продолжают перемешивать еще 18 час. Затем прибавляют к 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом, Соединенные органические вытяжки промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получается масло, которое перекристаллизовывают из эфира, При этом получается 17-этилендиокси-метоксиа-метилэстра,3,5(10)-триен-он; т, пл. 142 - 145 С,Г. 17-Этилендиокси-метоксиа - метилэстра,3,5(10)-триен-она, 1 г гидразиндигидрохлорида и 5 г гидразингидрата в 35 г триэтиленгликоля нагревают до 130 С и держат при этой температуре 2/ час. Затем прибавляют 1,8 г гидроокиси калия в виде гранул и температуру повышают до 210 С. Эту температуру держат в течение 2/ час, причем медленно отгоняют смесь гидразина и воды. За. тем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой. Образуется осадок, который отфильтровывают. Остаток на фильтрерастворяют в метиленхлориде и раствор сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остается остаток, который перекристаллизовывают из гексана - эфира. При этом получают 17-этилендиокси-метоксиа - метилэстра,3,5(10)-триен; т. пл, 115 С,Д. 9 сс-Метилэстронметиловый эфир.К теплому раствору 220 мг 17-этилендиокси- З-метоксиа-метилэстра,3,5(10) - триена в 5 мл метанола прибавляют 1 мл 2 н, хлористоводородной кислоты и смесь нагревают до кипения в течение 5 мин. При охлаждении образуются кристаллы, которые отфильтровывают. Кристаллы промывают небольшими частями эфира. Полученный таким образом 9 аметилэстронметиловый эфир плавится при 190 - 192 С.Е. 3- м етоксиа- метилэстр а - 2,5 (10) - диен-ол.Раствор 6 г 9 а-метнлэстронметилового эфира в 90 мл тетрагидрофурана и 90 мл 1-бутанола прибавляют к 200 мл кипящего аммиака. Затем к смеси прибавляют 2,8 г металлического лития в небольших порциях в течение 10 мин, полученный синий раствор нагревают 6 час при перемешивании до кипения. Затем аммиак выпаривают примерно 16 час и прибавляют 50 мл метанола и далее 3000 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 200 мл бензола к остающейся смеси. Образовавшиеся фазы отделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, После сушки над свободным от воды сульфатом натрия, остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученный 3- метоксиа-метилэстра,5 (10) -диен-ол плавится при 116 - 120 С.5 К. З-Метоксиа-метилэстра,5(10) - диен-он.Смесь 5 г З-метоксиа-метилэстра,5(10)- диен-ола, 4,5 г изопропоксида алюминия, 45 мл бензола и 45 мл 2-бутанона нагревают до кипеня при перемешивании в течение 22 час, причем употребляется водоотделитель. Затем охлаждают и прибавляют 100 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натрия и затем еще 50 мл бензола. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над свободным от воды сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из эфира - гексана (1: 1) . Полученный 3-метоксиа-метилэстра,5(10)-диен-он плавится при 155 - 158 С.3. 3-Метоксиа-метила - М,И - диметиламинопропинилэстра,5 (10) -диенр-ол.В 150 мл этилендиамина при перемешивании и в атмосфере азота при температуре 50 - 60 С прибавляют по порциям 2,2 г металлического лития. После окончания прибавления полученный синий раствор нагревают до 75 - 85 С в течение 11/.час. При этом получается слабо-желтая реакционная смесь. Ее охлаждают до 10 С и в течение 5 мин прибавляют 24 г Х,Х-диметиламино-пропина. Затем продолжают перемешивать 1 час и затем прибавляют раствор 3,2 г 3-метоксиа-метилэстра,5(10)-диен-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Затем охлаждают в смеси льда - воды и в атмосфере азота прибавляют 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, и затем 300 мл бензола. Образовавшиеся фазы отделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза бензолом. Органические фазы соединяют и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. При этом получают З-метоксиа-метила-И,К - диметиламинопропинилэстра,5(10) -диенР-ол в виде масла5 И. 3-Метоксиа-метила - Х,М - диметиламинопропинилэстра - 2,5(10 - диен - 17 р - олметилиодид.К раствору 3,8 г 3-метоксиа-метилаХ,Х . диметиламинопропинилэстра,5 (10) -ди енр-ола в 90 мл ацетона прибавляют 30 млметилйодида. Полученный раствор выдерживают 18 час при 5 С, причем образуется осадок.Его отфильтровывают,и перекристаллизовывают из метанола - ацетата (1:5). Полученный 15 таким образом 3-метоксиа- метила-Ы,И,- диметиламинопропинилэстра - 2,5(10) - диен Р-олметилйодид плавится при 240 - 243 С (с разложением).К. 3-Метоксиа-метил - 17 а - пропадиенил эстра,5(10)-диен-ол.К суспензии 3,3 г 3-метоксиа-метилаК,М-диметиламинопропинилэстра,5(10) - диенр-олметилйодида в 100 мл свободного от воды тетрагидрофурана прибавляют при ох лаждении льдом 10 мл 705,-ного растворагидрида натрийди- (метоксиэтокси) -алюминия в бензоле, к которому прибавлено 25 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и пере мешивают 2 час до полного растворения. Прибавлением воды разлагается избыток гидрида и в тетрагидрофуран удаляется при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и раствор метиленхлорида сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления раствора получают 3-метоксиаметила-пропадиенилэстра - 2,5(10) - диен 17 р-ол в виде масла, которое является достаточно чистым для нижеследующего взаимодействия.Л, 9 а-Метила-пропадиенилэстра - 4 - ен 17-ол-он.К раствору 600 мг 3-метоксиа-метилапропадиенилэстра,5(10)-диен - 17 р - ола в 45 10 мл метанола прибавляют 5 капель концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь оставляют стоять 11/. час при комнатной температуре. Затем разбавляют смесью льда и воды и медленно прибавляют насыщенный 50 раствор бикарбоната натрия, пока смесь больше не покажет никакой кислой реакции. Затем экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор сушат над свободным от воды сульфатом натрия. После удаления растворителя 55 получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Полученный таким образом 9 а-метила-пропадиенилэстра-енр-ол-он плавится при 219 - 220 С.П р и м е р 2. 17 р-Метоксиа-метила-про падиенилэстра-ен-З-он.В условиях примера 1, заменяя используемый 9 а-метила-пропадиенилэстра,5 (10)- диен,17 р-диол-З-метиловый эфир эквивалентным количеством 3,17 р-диметоксиа-ме тила-пропадиенилэстра;5 (10) -диена полу 49396245 где К, обозначает мпил иЯ 2 обозную групатомамичто соеди ил или н-прометил, ацетоацетилььную группу с 2 - 4 чающийся тем 11 начает водород,пу или алканои углерода, отл нения формулы-СН=С=СН чают 1 р-метоксиа-метила-пропадиенилэстр а-ен-З-он.П р и м е р 3. 9 а-метила-пропадиенилэстр а-енр-ол-З-он.В условиях примера 1, заменяя используемый 3-метоксиа-метила-пропадиенилэст,5 (10) -диенр-ол примерно эквивалентным количеством 9 а-метила-пропадиенилэстра(10) -енр-ол-она получают 9 а-метил а пропадиенилэстра-енр-ол-он; т, пл.218 в 2 С.П р и м ер 4. 9 а-метила-пропадиенилэстр а-енр-ол-З-он.В условиях примера 2, применяя вместо 3- метоксиа-метила-пропадиенилэстра - 2,5- (10)-диенр-ола эквивалентное количество 3-этилендиоксиа-метил - 17 а - пропадиенилэстра(10)-енр-ол, получают в результате 8 час воздействия кислой среды (вместо 1/ час) 9 а-метила-пропадиенилэстра- енр-ол-он; т, пл. 218 - 220 С. Применяемый в вышеназванном примере в качестве исходного материала 3-этилендиоксиа-метил 17 а-пропадиенилэстра(10) -енр-ол получают следующим образом. Раствор 5 г З-метоксиа-метилэстра,5 (10) -диен-ол, 5 г гидрата и-толуолсульфоновой кислоты и 30 мл этиленгликоля в 200 мл толуола кипятят в течение 5 час с водоотделителем. Затем охлаждают, прибавляют 8 мл триэтиламина, встряхивают несколько раз с водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый в результате проделанных операций маслянистый 3-этилендиоксиа-метилэстра(10) -ен-ол применяют без очистки.С использованием описанных в пунктах примера 1 Ж - К методов, применяя в качестве исходных материалов вместо 3-метоксиа-метилэстра,5 (10) -диен-ола (Ж), 3-метокси 9 а-метилэстра,5 (10) -диен-она (3), 3-метоксиа-метила-Ы,К - диметиламинопропинилэстра,5 (10) -диен, 1 р-ола (по способу Л) и З-метоксиа-метила-К,К-диметиламинопропинилэстра,5(10) -диен - 1 р - олметилйодида (по способу К) эквивалентные количества З-этилендиоксиа-метилэстра-(5, 10)-енр-ола (по способу 5 К), 3-этилендиоксиа-метилэстра(10)-ен-она (по способу 3), 3-этилендиоксиа-метила Х,1 Ч-диметиламинопропинил-эстра(10)-енр-ола (по способу И), 3-этилендиоксиа-метила-И,Х- диметиламинопропинилэстра(10) - ен - 1 ролметилйодида (по способу К), получают 3- этилендиоксиа-метила - пропадиенилэстра(10) -енр-ол, который применяют без дальнейшей очистки.П р и м е р 6. 9 а-метила-пропадиенилэстр а-енр-ол-З-он.В условиях примера 2 способа, применяя вместо 3-метоксиа-метила-пропадиенилэстра,5(10)-диен-р-ола эквивалентные количества 3-метоксиа-метила-пропадиенилэстра,5-диенр-ола, получают 9 а-метил. 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 81 а пропадиенилэстра-енр-ол-он; т. пл.218 в 2 С,Применяемый в качестве исходного соединения 3-метоксиа-метила-пропадиенилэстра,5-диенр-ол получают следующим образом,К обезвоженному путем азеотропной отгонки раствору 2 г и-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл толуола добавляют 2 г 3-метоксиаметилэстра,5(10)-диен-она (полученный способом примера 1 Ж). Затем смесь выдерживают до тех пор, пока с помощью УФ-измерения небольших проб не устанавливают, что характерное для сопряженной системы диенов поглощение УФ-света больше не повышается. Затем добавляют 2,5 мл триэтиламина. Промывают несколько раз ледяной водой, высушивают над сульфатом натрия с последующим упариванием толуола. Полученный таким образом маслянистый 3-метоксиа-метилэстра,5-диен-он применяют без очистки,Используя способы, описанные в примере 1 3 - И, используя вместо применяемых там в качестве исходных соединений 3-метоксиаметилэстра,5 (10) -диен-она (по способу 3), З-метоксиа-метила-И,И-диметиламинопропинилэстра,5(10)-диенр - ола (по способу И) и З-метоксиа-метила-К,Х-диметиламинопропинилэстра,5(10)-диен - 1 ролметилйодида (по способу К) эквивалентные части З-метоксиа-метилэстра,5-диен-она (способ 3), З-метоксиа-метила-Х,И-диметиламинопропинилэстра,5-диенр-ола (по способу абзаца И) и 3-метоксиа-метилаК,К-диметиламинопропинилэстра - 3,5 - диен Р-олметилйодида (по способу К), получают 3-метоксиа-метил - 17 а - пропадиенилэстра.5-диевр-ол, который применяют без очистки. Предмет изобретения1. Способ получения 9 а-метилстероидов формулы 10 йг ВСН=С=СН493962 10 Х обозначает кольца А и В и их заместителии изображаются структурами Х Х 2 и Хз где Й 1 и К 2 имеют вышеуказанное значение и СН СН НПодписноСССР Тираж 529Совета Министрооткрытийкая наб., д. 4/5 каз 928/12 Изд.2042 ЦНИИПИ Государственного к по делам изобр 113035, Москва, Жпография, пр, Сапуно где Ка обознач атомами углеро значает алкиль углерода, либо ает алкильную группу да, и либо каждый из ную группу с 1 - 4 а оба К 4 вместе с атома омитетаетенииРауш обозначают этилендиокси- или н-приоксигруппу, подвергают воздействи кислой среды, и полученный целевт выделяют известными приемами,