415871

Республик К ПАТЕ НТУ 61) Зависимый от патента 51) М, Кл. С 0 с 1 27/02С 07 с 1 27/12 С 070 29/12 С 0 й 87/28 25.03.69 (21) 1314908/1496691/т 13.01.69 (31) 790863Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретеиийи открытий(088.8) публиковано Дата опубликования описания 24.02.75 2) Авторы изобретени Иностранцыжеймс Карней и Джордж де Стив (США) д Вилл 71) Заявитель ностранная фирмаЦиба-Гейги АГ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТИ ИХ СЛОЖНЫХ ЗФИРОВ, ИЛИ АМИДОВ, ИЛИ ТИОАМИДОВ,ИЛИ НИТРИЛОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ замещен и алкан н, азаа. причем друг о ом угле сложи в, или я в то Ъ 1 - РЬ -ия третичных где А и Р 11 имеют указанньКз - водород, атом металлака металла,подвергают взаимодействиюобщей формулы значения;ли группир соединениемгд К 2 алк е К, - водород, ал - водород, алкил ил- низший алкил; РЬ - замешенная и ленгруппа; иклоалкил, цикло езамещенная фени где К 1 и К имеют указанные значения;К 4 - реакционноспособная этерифицирова Изобретение относится к области получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.Используя известную в органической химии реакцию взаимодействия ароматических углеводородов или арилметалла с галоидкарбоновыми кислотами или их производными применительно к замещенному бензолу или зарщенному фенилметаллу, получают новые соединения с высокой биологической активностью - третичные аминокислоты, а также их производные: сложные эфиры, амиды, тиоамиды, нитрилы и их соли,Предлагаемый способ полученаминокислот общей формулы А - не окси- ил алкениле алкилен,5 отделены ним атом или их тиоамидо ключа етс О мулыный или замещенный оксо-, илоксигруппой алкилен или килен, оксаалкилен или тидва имеющихся гетероатома т друга по меньшей мере одрода,х эфиров, или амидов, или нитридов, или их солей зачто соединение общей форная в сложный эфир гидроксильная группа, например атом галоида,или его сложным эфиром, или амидом, или тиоамидом, или нитрилом в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, в случае, если К, - водород, с последующим выделением целевого продукта или переведением его в соль известным способом.П р и м е р 1. Смесь 10 г 1-фенил-пирролина, 3 г хлороуксусной кислоты и 7 г хлорида алюминия перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре и в течение 6 час при 60 С, потом ее выливают на воду. Водную смесь промывают простым эфиром, доводят до рН 5,3 при помощи водного раствора гидроокиси натрия и эксграгируют эфиром, Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 4-(3-пирролин- ил) -фенилуксусную кислоту, т. пл. 162 - 165 С,При подходящем выборе исходных веществ можно получать аналогичным образом следующие соединения:3 - хлор - 4 - морфолинофенилацетонитрил, т. пл. 124 - 126 после перекристаллизации из петролейного эфира;3 - хлор - 4 - пиперидинофенилацетонитрил, т.,пл, 55 - 56;амид - 4 - пиперидинофенилуксусной кислоты, т. пл. 172 - 175 после перекристаллизации из этапола;морфолид - 4-пиперидинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 156 в 1 после перекристаллизации из этанола;морфолид- пирролидинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл, 168 в 1 после перекристаллизации из этанола;морфолид - 4 - морфолинофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 164 - 166,сложный метиловый эфир 4-пиперидинофенилуксусной кислоты, тонкослойная хроматограмма с силикагелем как стационарной фазой и смесью бензола и ацетона (9:1) как мобильной фазы; И=0,61;сложный метиловый эфир 3-пиперидинофенилуксусной кислоты, т. кип, 105 в 1 (0,05 мм рт. ст.);3-хлор - 4 - пирролидинофенилуксусную кисту, гидрохлорид которой плавится после пере- кристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194 - 196;4 - пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл. 138 - 141;морфолид- М - гексаметиленаминофенилтиоуксусной кислоты, т. пл. 127 в 1 после кристаллизации из метанола;морфолид - 4-К - гептаметиленаминофепилтиоуксусной кислоты, т. пл. 122 в 1,амид в -(4 - пиперидинофенил) - пропионовой кислоты, т. пл, 165 - 167,а-циклопропил - а - (4 - пиперидинофенил)- уксусную кислоту, т. пл. 149 в 1 после перекристаллизации из метанола;морфолид- (4 - метилпиперазино)-фенил 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 тиоуксусной кислоты, т.,пл, 208 - 211 после перекристаллизации из ацетона;4-пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 64 - 67 после перекристаллизации из гексана;4-(3 - пирролин - 1-ил) -фенилуксусную кислоту, т, пл. 162 - 165,сложный этиловый эфир а-(4-пиперидинофенил)-р - циклопропилпропионовоп кислоты, гидрохлорид которого плавится после пере- кристаллизации из уксусного эфира при 149 - 15 дс,сложный этиловый эфир 4- (2-оксопирролидино) -фенилуксусной кислоты, т. кип. 171 - 175 (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 63 - 65,сложный этиловый эфир 4- (2,5-диоксопирролидино) - фенилуксусной кислоты, т. пл.118 в 1 после перекристаллизации из бензола;морфолид - 4- (4 - гидроксипиперидино) - фенилтиоуксусной кислоты, т. пл, 170 - 172 после перекристаллизации из метанола;сложный этиловый эфир 4-(2,6-диоксопиперидино)-фенилуксусной кислоты, т. пл, 147 - 149 после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира;сложный этиловый эфир а-(2-оксопирролидино)-фенил-пропионовой кислоты, т. кип, 180 - 185 (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 42 - 44,сложный этиловый эфир а- (3-пирролидин-ил)-фенил-р - циклопропилпропионовой кислоты, т, пл. 56 - 58 после перекристаллизации из гексана;сложный этиловый эфир а-(3-пирролин-ил-фенилизомасляной кислоты, т. кип. 98 (0,22 мм рт. ст,);сложный этиловый эфир 4- (2,5-диоксо-З- пирролин-ил)-фенилуксусной кислоты, т. пл.77 - 79 после перекристаллизации из циклогексана;сложный этиловый эфир а-(2,5-диоксо-З- пирролин-ил) -фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 87 - 89 после перекристаллизации из циклогексана.П р и м е р 2. Смесь 7 г сложного этилового эфира а-(4 - гидроксипиперидино) -фенил- пропионовой кислоты, 100 мл метанола и 2 Ф мл 45-ного водного раствора гидроокиси натрия нагревают на паровой ванне в течение 2 час при перемешивании и затем выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток поглощают в изопропаноле и раствор концентрируют; таким образом получают соль натрия а- (4-гидроксипиперидино) -фенил - пропионовой кислоты, которая плавится при 270 в 2 С,П р и м е р 3. При обрабатывании концентрированного раствора 2,33 г а-(4-пиперидинофенил) -пропионовой кислоты в простом эфире 0,45 г этиламина получают соответствующую соль аммиака, которая плавится после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира при 167 - 170 С.Подобным образом можно также получать соли аммиака а-(4-пиперидинофенил)-пропионовой кислоты с этаноламином (0,61 г), т, пл,Корректор А. Дзесова Редактор Е. Хорина Заказ 2046/6 Изд. Юо 1290 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4(5Типография, пр. Сапунова, 2 109 в 1 после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира, с 2-диметиламиноэтанолом (0,89 г), т. пл. 73 - 75 после перекристаллизации из смеси этанола и простого эфира, с и-гексиламином (1,01 г), т, пл.136 - 138 после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты, с пирролидином (0,71 г), т. пл. 127 в 1 после перекристаллизации из сложного этилового эфира уксусной кислоты, с пиперидином (0,85 г), т. пл. 143 - 145 после перекристаллизации из сложного этилового эфира и с морфолином (0,87 г), т. пл. 117 - 120 после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.П р и м е р 4. Раствор 24 т 1- (4-бромфенил)- пиперидина в минимальном количестве диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании в атмосфере азота к суспензии 1,4 г лития в 100 мл диэтилового эфира. После полного израсходования лития фильтруют через стеклянный войлок, фильтрат добавляют при перемешивании в атмосфере азота к раствору 18 г этилового эфира а-бромпропионовой кислоты в 100 мл диэтилового эфира и смесь кипятят в течение 3 час с обратным холодильником. Добавляют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония; органический слой отделяют, высушивают, упаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире. Раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом, получаемый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают гидрохлорид сложного этилового эфира а-(4-пиперидинофенил) -пропионовой кислоты, т. пл. 190 в 1.Исходный материал получают следующим образом.К смеси 8,5 г 4-броманилина, 100 мл этанола и 35 г карбоната натрия прибавляют по каплям 23 г 1,5-дибромпентана и кипятят в течение 16 час с обратным холодильником. фильтруют, фильтратупаривают досуха и в результате проведенных операций получают 1-(4-бромфснил)-пиперидин,Предмет изобретения Способ получения третичных аминокислотобщей формулы где К 1 - водород, алкил;К 2 - водород, алкил, цпклоалкил, цикло 10 алкил - низший алкил;РЬ - замещенная,или незамещенная фениленгруппа;А - незамещенный или замещенный оксо-,окси- или алканоилоксигруппой алкилен или15 алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатомаотделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода,или их сложных эфиров, или амидов, илитиоамидов, или нитрилов, или их солей, отл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общейформулы где А и Р 11 имеют указанные значения;30 Кз - водород, атом металла или группировка металла,подвергают взаимодействию с соединениемобщей формулы 40 где К 1 и К 2 имеют указанные значения;К 4 - реакционноспособная этерифицированная в сложнып эфир гидроксильная группа,например атом галоида,или его сложным эфиром, или амидом, или45 тиоамидом, или нитрилом в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюминия, вслучае, если Ез - водород, с последующимвыделением целевого продукта или переведением его в соль известным способом.