Виблиотекл

, Союз СоветскикСоциалистическихРеспублик Зависимый от патентааявлено 17.Ч 11.1970 ( 1476723/23-4 С 070 21/00 С 07 с 17(12 С 07 с 65/12 Приоритет 18,Ч 1 П.1969,851044, СШАОпубликовано 05.Х.1973. Бюллетень4Дата опубликования описания 24 Х 11.1974 Государстоенный комитет Совета Министров СССР ао делам иэооретений и открытийДК 547,587.11(088 Авторыизобретени Иностранцы Артур Штемпель диненные Штаты Америк и Джон ВестлиИностранная фирмаГоффманн Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) явител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНСАЛ И ЦИЛОВО СЛОТЬ к способу получения огенсалициловой кисыми фармакологичеили продуктов их или солей, заключа пение (антибиотик лы 11 1 й на известной рев ароматическую сипроизводных 5-галобщей формулы 1 СОСЕВнО С 2 Н СН С гН СН, 1.Н, С;Н;СН, С Н 1- гни 11, К 2 и Я 4 имеютчения, или продукт его добрабатывают галогенирпоследующим выделениев свободном состоянии иными приемами,В качестве галогенирующего средствательно применять бромирующее, хлоририли йодирующее средство.Исходное соединение формулы П, где КЕ - водород, К 4 - кислород, целесообраобрабатывать бромирующим средством,Под низшим алкилом в приведенных вышформулах подразумевают неразветвленньили разветвленные углеводородные остатки1 - 7 атомами углерода, такие, как метиэтил, и-пропил, изопоопил, и-бутил, н-пенти указанные выше знаегидратации, или соль уюшим средством с м целевого продукта ли в виде соли известГДЕ К 1 - ил, незам ом, нитро К 2 - ато том водорода, низший щенный или замещенн или низшей алкилгрупп водорода, низший алк алкил, фе ый галоге ой;ИЛ, НИЗШИ 1 жела- ующееканоил бенз или заме 1 ценныйшей алкилгруппой;1 незамещенньнитро- или ниК - галог логеном,2 или =М - ОН,Изобретение относится овых производных 5-гал оты, обладающих цени скими свойствами.Предлагается основанн кции введения галогена тему способ получения енсалициловой кислоты дегидратации, где К 4 - О, щийся в том, что соеди- ХА) оощей формуПр и м е р 1, К 1,34 г кристаллического антибиотика ХА в 25 мл сероуглерода при20 25 50 55 65 н-гексил, но предпочтительными являются группы с 1 - 4 атомами углерода.Примером низшего алканоила являются ацилостатки низших алканкарбоновых кислот, содержащие предпочтительно 2 - 4 углеродных атома, например ацетил, пропинил, а галогенов - фтор, хлор, бром или йод. капывают раствор 0,12 мл брома в 10 мл сероуглерода, после чего реакционную смесь выдерживают 12 час при пропускании азота с целью удаления сероуглерода. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натрия и затем насыщенным раствором карбоната натрия сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид - гексан получают бесцветные иглы натриевой соли 5- бром-метил-б-(7-этил,5-диметил - 6-оксо- 5-этил-метил- (5-этил-гидрокси- метил-тетрагидропиранил) - 2-тетрагидрофурил -4- гептенил) -салициловой кислоты, т. пл. 235 С; ай =+9,63 (1%, диметилсульфоксид). П р и м е р 2. К раствору 1,53 г натриевой соли антибиотика ХА в 30 мл сероуглерода прикапывают в течение 10 мин раствор 0,14 мл брома в 10 мл сероуглерода при - 5 С, после чего в течение 2 час удаляют растворитель при пропускании азота при комнатной температуре. Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор после промывки водным раствором бисульфита натрия и затем насыщенным раствором карбоната натрия сушат над сульфатом натрия и испаряют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая натриевую соль 5-бром-метил-(7-этил 4 гпдрокси,5-диметил - б-оксо- 5-этил-метил- (5-этил- гидр окси-б-м етил-тетрагидропиранил) - 2 - тетрагидрофурил-гептил)-салициловой кислоты, т. пл, 185 С; а о - 7,36 (1 %, метанол). П р и м е р 3. Раствор 1,8 г кристаллического антибиотика ХА в 50 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 980 мл йодмонохлорида (свежедистиллированная фракция, кипящая при 97 - 99 С). Йодмонохлорид предварительно перемешивают с 5 мл уксусной кислоты и прибавляют к раствору медленно в течение 15 мин. Затем в течение 15 мин приливают,медленно 100 мл воды, Далее смесь экстрагируют эфиром, органическую фазу отделяют, промывают последовательно водными растворами бисульфита, бикарбоната и карбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. В результате концентрирования и кристаллизации получают натриевую соль 5-йод-метилб-(7-этил-гидрокси - 3,5-диметил-б-оксо- 5- этил-метил- (5-этил - 5-гидрокси-метил- тетрагидропиранил)-2 - тетрагидрофурил-гептил)-салициловой кислоты. После перекри 30 35 40 45сталлизации из этилацетата т. пл, продукта 222,5 - 223 С; а о = - 487 (1%хлороформ). Предмет изобретения 1, Способ получения производных 5-галогенсалициловой кислоты общей формулы 1 СОО 31 СН СН СгНьСН С Щгде Книл, неном, ни- атом водорода, низший алкил, феамещенный или замещенный галогеро- или низшей алкилгруппой;том водорода; низший алкил, низший нзоил, н лканоил, груп амещенный или замещенныи о- или низшей алкилгруппой К, - галоген;К 4 ОН, О или - И ОН алогеном, ни егидратации, где К 4 - О,щ и й с я тем, что соеди 11 или продуктов их ли солей, отл и ч а ение общей формул Этот же продукт можно получить по другому методу обработкой 1 ммоль кристаллического антибиотика ХА 1 ммоль йода и 3 ммоль морфолина. Взаимодействие обычно заканчивается через 5 дней. Хроматографически очищенный продукт идентичен вышеуказанному продукту.Пример 4. К охлажденному (до -3 С) раствору 6,12 г натриевой соли антибиотика ХА в 50 мл хлороформа и 3 мл тетрахлорметана прибавляют медленно 34 мл тетрахлорметана, насыщенного 10 ммоль хлора, и через 30 мин раствор фильтруют. Затем фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют до малого объема, из которого после прибавления гексана получают кристаллический продукт. Кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из смесей метиленхлорид в эф и ацетон в гекс, Получают 5-хлор-З-метил-б-(7-этил-гидрокси,5-диметил-оксо-5-этил - 3 - метил-(5-этил- гидрокси-б-метил - 2 - тетрагидропиранил)-2- тетрагидрофурил-гептил)-салициловую кислоту, т. пл. 183 в 1 С; ав = - 44,31 (0,99 %, хлороформ),406349 аН О где Кь Кг иния,или продуктрабатывают азанные выше значеиме атации, или соль обющим средством с по го дег логени авитель Г. Коннов Техред Т, Ускова Редактор 3. Горбунов ктор О. Тюрин Подписно Изд. М 3 сударственн по делам Москва, Ж Закал 259 9ЦНИИ Типография, пр нова, д. СООВ, Снз СНЪС 2 Н 5 СН,2 следующим выделением целевого продукта всвободном состоянии или в виде соли известными приемами.2, Способ по п. 1, о тл и ч а ю щ и"5 что в качестве галогенирующего средства применяют бромирующее, хлорирующее или йодирующее средство.3. Способ по п, 1, отл и ч а ю щи й ся тем,что исходное соединение формулы 11, где К, иО Й - водород, К 4 - кислород, обрабатываютбромирующим средством,2 Тираж 506о комитета Совета Министров ССобретений и открытий