403174

ОПИСДНИЕ 4 ОЗП 4ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Соеетскии Социалистических Республик"бл 1 г . висимый от патентаМ Кв С 071 3 г 4 ч С 07 г 91/4)аявлено 27,1,1970 ( 1400769/23-4) риоритет 29.1,1969, М 795048, США публиковано 19.Х.1973. Бюллетень42 ата опубликования опис)ци 51 12 Х.9сударственнын комитетовета Министров СССРпо делам изобретенийи открвпий ДК 547.797, 7"3 )ь 07 (088.Ь) вторзобретец(с 1 К аявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛ ИЛИ ОКСАЗОЛАСпособ заключасгс)общей формулы 11 относится к о ироваццых пр а, которые по ходят действи инеций, приме омышленности е широко изве й с аминами кими амицосо я осцовацнг,цполучения к тиазола или блас изво неко е из яем ти получения дцых тиазоторым покавестных анаых в фармаС 0 Е З И и Е П)1 С0 г стн реакция га ом числе с пнями звестной ре1 сировацных ола обще 7. дине а и онде оксаз где Ц 1, Х 1 ме 10 г Ука.)1 цп 1. ап 17 - хлор, бром,подверггиот ьзаимоиейс 1 виюформулы 1 1 ЕЦП а И 1 Ой Рг ИМСст ссс можно о:1 расгво з раствори трах меж, реакции т 0 в котор Проц ганичес или бе тем пер 5 полнотьу и а .1;1 1111 ы с и рово,пт), ритсле, па тел 5 и ) и- 5 ц +. спер 1 гур П 1 ЧСЦИи ицср)ц" и 0)- 1 ц "с т ." с хлакдспци при 15 С. За гсм дл)1 Ц О Вг П 1 1 10 1 И 1) Цатом кислорода или серы,алкил с 1 - 4 атомами углерода,метил, этил, р-оксиэтил. Изобретение новых коцденс ла или оксазол зателям превос логичных соед цевтической прВ литератур логецсоедицеци гетероцикличесПрсдлагаетс акции способ производных формулы 1 Иностранец Ейген Е. Галантэ иненцые Штаты Аме Иностранная фирм; Сандос АГблизительно до 30 С. При этом часть используемых соединений структурной формулы 111 уходит на солеобразование с образующимся нри реакции хлор- или бромводородом, поэтому для получения хороших выходов необходимо либо добавлять соединения структурной формулы 111 в избытке, либо дополнительно добавлять в реакционную смесь кислотосвязывгнощнс средства, Полученные согласно изобретению соединения структурной формулы 1 можно общеизвестным способом выделить из реакционной смеси, например путем экстракцнн основного реакционного раствора водным кислотным раствором и последующим освобождением основания из его соли, и в соответствующем случае затем общеизвестным способом, например перекристаллизацией, очистить.Соединения структурной формулы 1 имеют в положении 4 асимметричный атом углерода и поэтому могут иметь форму рацематов или оптически-активную форму. Оптически-активные соединения структурной формулы 1 можно получить, если рацемические соединения формулы 1 ввести в реакцию с оптически-активными кислотами, разделить полученную смесь, освободить из нее основания и полученные таким образом оптически-активные соединения структурной формулы 1,Соединения структурной формулы 1 можно выделить в виде фармацевтически применимых кислотно-аддитивных солей, Эти соли имеют одинаковое действие со свободными основаниями и их можно получить путем введения свободных оснований структурной формулы 1 в реакцию с соответствующими кислотами. Для этого солеобразования оказались пригодными следующие кислоты; хлористоводородная, бром истоводородна я, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, винная и и-толуолсульфоновая,П р и м е р 1. 2-Метил- (4-метил-пиперазинил) -9,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогспта 1,2-д оксазол.А, 4-0 кси-метил,10-дигидро-1-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-д оксазол.В раствор 120 г 2-метил,10-дигидро-1- бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-сЦ оксазол-она в 800 мл хлористого метилена и 1200 мл абсолютного этанола, перемешиваемый при 0 С, но ложкам добавляют 40 г натрийборгидрида. Затем еще 3 час перемешивают и затем добавляют 3000 мл ледяной воды, Слой хлористого метилена отделяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. В качестве остатка получают сырой 4- окси-метил,10-дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-сЦоксазол с т. пл. 126 - 130 С. После перекристаллизации из этилацетата т. пл. поднимается до 132 - 135 С.Б, 4-Хлор-метил,10-дигидроН-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-й -оксазол.В раствор 120 г 4-окси-метил,10-дигидро-1-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-й оксазола в 1200 мл толуола при 0"С по каплям добав 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ляют 66,5 г тионилхлорида, Затем дают отстояться 16 час при 0"С, причем выкристаллизовывается 2-метил-хлор,10-дигидроНбензо- (5,6) -циклогепта 1,2-й оксазол. Его отфильтровывают и промывают холодным толуолом. Соединение плавится при 68 - 70 С (с разлокением),В. 2-Метил- (4-метил-пиперазинил) -9,10- дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-д оксазол.Во взвесь 130 г 4-хлор-метил,10-дигидро Н - бензо - (5,6 - циклогепта 1,2 с 1 оксазола в 1300 мл толуола при ОС и перемешивании по каплям добавляют приблизительно 2 час 320 г И-метилпиперазина. Затем смеси дают отстояться 16 час при комнатной температуре. В смесь добавляют 600 мл 1 и. водного раствора гидроокиси натрия, полученную двухфазную смесь выпаривают в вакууме с получением остатка. Этот остаток растворяют в 600 мл бензола, полученный раствор экстрагируют вместе с 1000 мл ЗМ водной уксусной кислоты, Раствор уксусной кислоты выливают в 1000 мл 5 и, водного раствора гидро- окиси натрия. Эту смесь трижды экстрагируют бензолом по 300 мл, затем бензольный раствор выпаривают, Полученный сырой остаток очищают путем молекулярной перегонки (температура ванны 130 С, давление 0,01 мм рт. ст.). Продукт дистилляции смешивают с простым эфиром и получают кристаллический 2-метил-(4-метил-пиперазинил)-9,10 - дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-д оксазол, с т. пл. 114 - 11TС,БисфумаратСмесь 169 г 2-метил- (4-метил-пиперазинил) -9,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-сЦоксазола в виде свободного основания, 132 г фумаровой кислоты и 850 мл изопропилового спирта слегка нагревают. Затем охлаждают и получают кристаллическую соль бисфумаровой кислоты 2-метил-(4-метил- пиперазинил) -9,10-дигидро - 4 Н - бензо - (5,6)- циклогепта 1,2-доксазола с т, пл, 175 - 178 С,П р и м е р 2. 2-Метил- (4-метил-пиперазинил) -9,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-дтиазол.А, 4-0 кси-метил,10-дигидроН-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-д тиазол.При использовании описанного в примере 1,А способа получения и замене 2-метил,10- дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-д оксазол-она эквивалентным количеством 2-метил,10-дигидро - 4 Н - бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-д тиазол-она получают 4-окси-метил,10-дигидро - 4 Н - бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-гЦтиазол с т. пл. 147 в 1 С,Б, 4-Хлор-метил,10-дигидроН-бензо- (5,6)-циклогепта(1,2-с 1)тиазол.Используя описанный в примере 1,Б способ и заменяя использованный в нем 4-окси-метил,10-дигидроН - бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-д оксазол эквивалентным количеством 4-окси-метил,10-дигидроН - бензо - (5,6)- циклогепта 1,2-с 1 тиазола получают 4-хлор40374Метил,10-дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-сЦ тиазол с т. пл. 135 в 1 С (с разложением),В. 2-Метил-(4-метил-пиперазинил) - 9,10 - дигидро - 4 Н - бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-д тиазол.При использовании описанного в примере 1,В способа, однако при замене использованного там 4-хлор-метил,10-дигидроН-бензо-(5,6) -циклогспта 1,2-сЦ оксазола эквивалентным количеством 4-хлор-метил,10-дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-сЦ тиазола получают 2-метил- (4-метил-пиперазинил) -9,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-дтиазол, плавящийся после перекристаллизации из простого эфира при 154 - 156 С.П р и м е р 3, 2-Метил-4-(р-оксиэтил)-1- пиперазинил,10-дигидро - 4 Н - бензо - (5,6)- циклогепта 1,2-д оксазол.При использовании описанного в примере 1,В способа, однако при замене использованного 4-метилпиперазина эквивалентным количеством р-оксиэтил-пиперазина получают 2-метил-4-(Д-оксиэтил)-1-пиперазинил - 9,10- дигидроН-бензо- (5,6) - цикл огепта 1,2-д оксазол.П р и м е р 4. 2-Метил- 4- (р-оксиэтил) -1- пиперазинил,10-дигидро -41-1 - бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-д тиазол,При использовании описанного в примере 1,В способа и замене использованного 4-хлор-метил,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-д оксазола эквивалентным количеством 4-хлор-метил,10-дигидроН-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-сЦтиазола получают 2-метил-4-(р-оксиэтил)-1 - пиперазинил,10- дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-сЦ тиазол.П р и м е р 5. 2-Изопропил- (4-метил-пиперазинил) -9,10-дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-д -оксазол.А. 4-0 кси-изопропил,10-дигидроН-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-д оксазол,Используя описанный в примере 1,А способ, но заменяя использованный в нем 2-метил.,10-дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2- доксазол-он эквивалентным количеством 2- изопропил,10-дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-доксазола (т. пл. 73 - 76 С после перекристаллизации из гептана), получают 4- окси-изопропил,10-дигидроН- (5,6) - циклогепта 1,2-д оксазол.Б. 4-Хлор-изопропил,10-дигидроН-бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-д оксазол.При использовании описанного в примере 1,Б способа и при замене использованного 4- окси-метил,10 - дигидро - 4 Н - бензо - (5,6) - сиклогепта 1,2-д оксазола эквивалентным количеством 4-окси-изопропил,10-дигидро Н-бензо-(5,6) -циклогепта 1,2-сЦ оксазола получают 4-хлор-изопропил,10-дигидроН- бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-д оксазол,В, 2-Изопропил- (4-метил-пиперазинил) -9,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-сЦ оксазол.Используя описанный в примере 1,В способи заменяя использованныи в нем 4-хлор-ме тил,10-дигидроН-бензо - (5,6) - циклогепта 1,2-сЦоксазол эквивалентным количеством 4-хлор-изопропил,10.дпгидро - 4 Н - бензо- (5,6) -циклогепта 1,2-сЦ оксазола, получают 2- изопропнл-(4-метил-пиперазиннл) - 9,10- 10 дигидроН-бензо- (5,6) - циклогепта 1,2-сЦ оксазол. Бисфумарат Аналогично описанному в примере 1 способу получают 2-изопропил-(4-метил-пипе разинил)-9,10-днгидроН - бензо - 5,6 циклогепта,2-сЦ -оксазол-бисфумарат, плавящийся после перекристаллизации нз смеси изопропанола и диэтилового простого эфира (1: 1) при 158,5 С. 20Предмет изобретенияСпособ получения конденсированных производных тпазола нлн оксазола общей форму лы где Х - атом кислорода или серы, К - алкил с 1 - 4 атомами углерода, К - метил, этил, -окснэтил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 40 45 где Х, К, имеют указанные значения,Х - хлор, ором,подвергают взаимодействию с пиперазиномформулы 50где К, имеет указанные значения, с последу ющим выделением продуктов в свободном виде или в виде солей, в виде рацематов или в виде оптически-активной формы известными приемами.2. Способ по и. 1, отл н ч а ющи йс я тем, 60 что используется избыток исходного пипер- азина.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.