403175

О П И СА Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сз Сйи:сей Социалжстиыескнх РасйубдикЗависимый от патентааявлено 27,Ъ,1971 ( 1649401/169655923-4риоритет 23.1 И.1970,Р 2013793,3 ФРГ М. Кл. С 07 д 49/3 Гасударственный хамит Соната Министров ССС В делаю извбритиний и цтириий19.Х.1973. Бюллетень М Опубликова Дата опубликования Описания 17 Х 1.1974 Авторыизобретения Иностранцы рид Драбер, Карл Хайнц Бюхель, Эрик Регель и Манфред Племпел(Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма Байер АГявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Ы-МЕТИЛИМИДАЗОЛАИзобретение относится к области получения новых соединений, которые могут нанти применение в медицине и ветеринарии.Известен способ получения производць 1 х щестичленных гетероциклическцх соединений с двумя атомами азота в ядре, аналогичных по своей С 1 р 1 кт ре и прояаляемоц биологической ак 1 ивнос 1 И описа 101 ым в пре 1 лагаемом способе производным 1 ч-мвтилимидазола. ОдНаКО СПОСОО ЦОЛУЧаиця ПОСЛЕДЦИХ ЦЕ ОППСан, несОтря на то, 1 тО Оцц Оолада 1 О ценной оиологической активностью по сравнению с известными сое,тицениями.В данном изобретении ополучения производныхобщей формулы ещеццый алиифатический, 1 й или пири- алкоксикарбочается в том-- С - На 1 1 исывается спосоо г-метилимцдазола Т-С - М Я х цли замещенный ше ероароматический ос ций два атома азо или замешенный алц циклоалифатический, ли арильцый Остаток; где Х - незамещецныйстичлецный гетаток, содерхкта;т - незамещенцыйфатический иларалкильный и 2 - незамещеш 1 ый илц зам фатцческий цлц циклоа аралкильны 11, арильн дильныц остаток, или нильный остаток; или их солей, который заклю что соединение общей формулы Лгде , т, Л имеют указанные значения, а Иа 1 - хор цли бром, подвер 1 ают взаимодействию с цмидазолом а присутствии акцептора кислоты в среде полярного органического растворителя, Целевой продукт Выделя 10 т В свободном аиде цли в аиде соли известным способом,11 аиболее вакнымц в качестве гетероароматически.; оста. ков являются50 1.С 1 60 65 Эти остатки, связаццыс с центральным атомом углерода формулы 1 через- атом, могут иметь от 1 до 3, преимущественно от 1 до 2 заместителей, которые могут быть одинаковыми или разнымц.1 хак заместители обычно используют гало- гены, например фтор, хлор илц бром, в особенности хлор ц низшие алкильцые или алкоксигрупшя с 1 - 4, црецмущсственно 1 илц 2 атомами углерода, В качестве алкильных групп следует назвать мелильцую, этильцую, н.- или изопропильцую и ц.-, изо- и трет. бутильную группу, преимущественно метильную или этильную группу. В качестве алкоксигрупп следусг назвать метоксп-, этоксц, ни изопропилокси. и ц, в , изо- и трет. бутилоксигруппу, преимущественно, метокси- и этоксигруппу. Далее необходимо также назвать в качестве заместителя Х фенпльный остаток,Если Х представляет собой пцридазнцовый цикл, то он преимущестйсццо связан с центральным атомом углерода в положении 4, если Х представляет собой циримидиновый цикл, то последний связан с центральным атомом углерода в положении 2 цли 5.В качестве применяемых в данных условиях замещецных алцфатическцх остатков У и / важными являются церазветвлсццые и разветвленные алкильныс остатки с 1 - 6, предпочтительно с 1 - 4 атомами углерода, причем следует назвать следующие; метнльный, этильный, и.- и изо-цропильцый, ц.-, изо- и трет. бутильцый остачок, в особенности метцльный ц трет. бух ильцый ости ок. У алифатических остатков У и 2 могут оыть один или несколько, преимущественноцли 2 заместителя. К таким заместителям цеооходимо отнести; ццзшпе алкпл-, алкоксп- и алкилгиоостаткц с 1 - 4, преимущественно силц 2 атомами углерода, как например метильные, эзпльцые, метоксц-, этокси-, метилмеркапто- и этил:деркапто-, трифторметильные группы, галогецы, например, хлор, фтор и бром, нитро- и ьианогруппы. В данном случае замещенные циклоалифатические остатки 7 и 2 содержат от 3 до 8, причем преимущественно 3 - 6 атомов углерода, причем прежде всего следует назвать циклопропильный и ццклогексильный остаток, Циклоалифатцчеокие остатки У и / могут иметь один или несколько, преимущественно 1 или 2 заместителя. В качестве заместителей могут быть подобные заместители, значения которых указаны для алифатических остатков У и Х.В данном случае замещенные аралкильцые остатки У и 2 содержат от 6 до 12, преимущественно 6 атомов углерода в арцльцой части н от 1 до 4, преимущественно 1 плп 2 атомов углерода в алкильцой компоненте, Прежде всего следует отметить бензильный 15 20 25 30 35 40 45 или и-хлорбензильный остаток, Аралкильные остатки У и Л могут содержать в арильной части заместители, подобные заместителям алифатических остатков У и Х.В данном случае замещенные арильные остатки У и 2 содержат от 6 до 10, преимущественно 6 атомов углерода и могут иметь один или несколько, преимущественно 1 или 2 заместителя. В качестве заместителей могут быть заместители, значения которых указаны для алифатических остатков У и 2, В качестве обычно замещенных арильных остатков 1 и 2 следует назвать, например фенильный, Л-фторфенильный, о-хлорфенильный, о-метилфенильный и о-изо-пропилфенцльный остатки, а также и-метоксифенильный, я-триформез плфенильцый, л-нитрофецильпый и нафчильный остатки.В дынном случае замещенный пиридильный остаток Л связан во 2-, 3. ц 4-положениях и может содержать один илц несколько, преимущественно 1 илц 2 заместителя, которыми могут оыть замещены алифатические остатки Ъ и Л. Однако предпочтизелен незамещенный пиридильцый остаток. Ллкоксикарбоцильцый остаток Х содержит 1 - 4, преимущественно 1 или 2 атома углерода в алкильцой части. Для примера цеооходимо привести метоксикарбонцльцый и этоксикарбонильный остатки.В качестве солей новых К-метцлазолов важными являются прежде всего их соли с физиологически совместимыми кислотами. 1 х такого рода кислотам относяься галогеноводородные кислотынапример бромистоводородцая и хлористоводородная кислоты, фосфорные кислоты, сульфакислоты, моно- и дикарбоновые кислоты и оксикарбоновые кислоты, В качесзве примеров органических кислот следует привести уксусную, винную, молочную, яблочную, лимонную, салициловую, сорбиновую и аскорбиновую кислоты.В особенности предпочтительными являются соединения общей формулы 1 в которых Х - шестичленное гетероароматическое кольцо У - фенильный или и-фторфенильный осзаток и 7 - фенильный остаток;и их соли с физиологически-совместимыми кислотами.Предложенные согласно изобретению х 1-метилазолы, с шестцчленными гетероциклическими заместителями с двумя атомами азота в цикле могут быть получены следующим способом.Соединения общей формулы 11Лт - С - На 1Хг,е Х, 3 и Л имеот указашые зна ения, НЯ 1 Озиасет С Или ВГ, подпераот ВзаимдДЕйСЗЬШО С ИМД 1 ЛОМ ООЬЧИО В ПРИСУТСТВИИ аКЦЕитОРа КЬСБОтЫ ИЛИ В ПРИСУтетВИИ ИЗОЫтКЯ имидазоля, в полярном органическом рясворителс при емературе приолизительио 20 - 100 С и обь шо получают соль.11 собходимые ислоднь,с соединения для получешя новых соединеПй 1 являются известными или могут быть получены по известным способам.Соедшения 11 можно получггь ряз)пшны;ш способами. Например, можно исходить из карбинола и приводить его во взаимодействие с Гялоидир) юпим срсдс) В 031, напри 1 ср тионилх 301)и)ОГ)Н 11,брдмиддл, к 01)идо)1 и бромидом фосфора, хлористым и брдмистым яцс илом Б якх 1 ясьорителях, еяк эфир, мстилснхлорид, бензол ли Золуол. Гягоидирование также целесообразно проводиь в полярном раствориеле и взаимодействие с ими,1- азолом осуществлять иепосредствешо без пРОмежУ 0"пОГО УДЯлениЯ 01)Рвз 1 ОНс. Осп Галогенида. В касстве примера полярных рганичсских растворителей следует няз 3 ть яцетонитрил, нитромстян, диметилформямид, или триямидгексаметилфосфорной кислот; .Другой способ получения соединений ощей формулы 11, в которой На 1 означает хлор, и Х и т имею вышеуказанные значения состоит в )ох, что кстон Ощей формулы 111Х - С - Угде Х и У имеот вышеуказанные значения, взаимодействую) прежде всего с РС 1; с ооразованием дихлорида общей формулы 17С 1) Х - С - У С 1 Затем этот дихлорид взаимодействует в присутствии по меньшей мере эквивалентного количества хлористого алюминия с замещеШЫМ ароматическим углеводородом, образуя хлорид 11,В качестве растворителей в этой реакиии Фриделя - Крафтса можно использовагь избы)ок ярояти еских улеводородов пли ТакС другой пригодный для этой реакции растворитель, как например сероуглерод.Другой способ получения галогенида 11 состоит в том, что производное метана обшей формулы ЪУ - С - Н Пре.мет изобретения 50 1. Спосоо пдл.,чепия Гроизводных Х-мети,- имидазола обще формулы 55 где Х -незамещенпый илп зямсщсшый шестичленный Гетерояромзти есий ос- Тато, СОЛСР)ЕЯЩП Д 3, ЯТОМ;ЯЗО- та;незамецепи;"1 или зпмсщснный алифатпческпй или цилоялифяти сепи, аралкильный или арпльный остаток; 60 Б которой Х,и Х имеот вь 1;суеазаннье значс ния, Вз зи.Одес Г)уОт с11 дге 1 и 13 у 1 иим средством, пя 1 римр, .)-хлрф 11,Имп м 1 ли 10,; -брохсукп 1 и) И.м, В и Перш и ор ГЯП" Все, 1)Яство)и ГГ.1., 1 Япнмс) В чг 11 Рсххг- рисомГ;срдлс.В качесвс япеп дря еис;оты оычпо исГО;ьзуОт недряничс еие Ос 1 двяиия, пап)имер 15 кароднаты нюс, 1 и:х и нс.0 пд-зе)е,ьиьх мс 11 зллдв, или ОР Я ич.с 11 снови;и, н;1 Г 111)1 Р НИЗШИЕ Я)Е,ЛЯ1 БЬИГ, ИЗ 11 ОК ИМИЗЯЗ, .1.11 сходный и)и,Яз)л и Якнсптор кисло)ы пр,- меняют Б молярпых Н)л 1 ссвях, Если Б ея 1 ссвс ацеп 01)Я П 1)имси 11 дт имидазОл, тд лг 1реации нсобхо,1 зд б 13;Г 1, 2 )для имидаз)Е 1.В качссВс рас)вдриОлсй:,Ожнд испо;1 ьздГЯ;ь ПИЗБС ЯЛЕП,Ирн.Ы, Пзнрнмср Яцегднирил, димеи.фо 1 мами;1, диме 1 лсульфж сид, низпп:л И,1 с 1 ны, и Яример,;нз 1,1.11 етди, и трпямпд Гесмсгилфдсфорпд 1 еис- ЛОТЫ.уРВЯеци 0 лучис прОВОЗИ 1, при О - 1)6 С,преимуцествспп ) при 6011 Г С.,14,) г О.,);)Л 1);11 эси)1-4),6-)рихлорпир 11,Ид-ил.х,10 рме Си 1 и 11)св 110 т Б 2)1) мл Яб)сол 10 тидЧ);П 10:ири,1.1 с 13,611).2 мог 1) 55 имидазола 3 зса ПГ 11 1.ми 1Пой тсмие 1)Я 1 урси затем 15 мин до 1;ипсни.,Е 1.,е е 1 еигрируют, п 1)дм 1 вят смнОЕ)ичнспь 11 с,рой про 1 ует Водой и 13 Зс)воряют В мс)илснхгдрие. После с) шеп и,. с 31 ьф;1 Гом ия 1 рия, Од раоткп ЯктивирБ 11 п:мПсм и фильтрациираствор концентрирую. Остаток кипяИГ с пстроленьм эфиро 1, фил.313) 1 т и снова кон.пентрирудт. 1 яон; 1, пс 1)еристллизовываОт из неольшсго едл,;ч:с) вя япстонитриля, Пд лу:Я 03 17,О г 46 "3 Ог 1;Ории) целевого сдедГ 1 нения В Ви е ерис) яллОВ 01)янжеВСГО цвстя с т. пл. 142 - 140 С.Корректор Г. Филатова Релактор Л, Емельяноиа ПТ 5 5 И.:а,к,ь а 73 Тираж 564 Подписное ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам ивооретений и открьтиЙ Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Л - незамещепный или замещенный алифатический или циклоалифатический, арал кильный, арпльный или пиридильный остаток, или алкоксикарбонильный остаток;или их соли, отличающийся тем, что соединение общей формулыХУ - С - На 1Х где Х, У, 2 имеют указанные значения, а На 1 - хлор или бром, подвергают взаимодействию с имидазолом в присутствии акцептора кислоты в среде полярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде 5 соли известным способом. 2. Способ по п. 1, отл ич ающийся тем,что в качестве акцептора используют неорганические основания, например карбонаты ще лочных и щелочноземельных металлов, илиорганические основания; например низшие алкиламины, или избыток имидазола.3. Способ по п. 1, отличающийся тем,что процесс проводят при температуре 20 - 15 150 С.