403170

р о.403170 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социвлистичесеа Республикаявлено 20,Ч 11.1970 (Приоритет 23.Ч 11.1969,Кл. СО ссударственимй ксмитетСовета Мииистрев СССРие делам иесбретеиий К 547.689.6.07(088.8) бликовапо 19.Х.1973. Бюллетень42 ткрвт Дата опубликовани исания 12.1 Ч.1974 Авторыизобретения Иностранцы Роберт Виктор Кумб(Соединенные Штаты Ам Иностранная фирма Сандос АГс ки) Заявител СПОСИЛ- КЕТОПОЛУЧЕНИЯИЛЕНКЕТАЛЕЙ СТЕРОИДО 9 а алкильную 1 - 4 м, что 25 Зависимый от патентаИзобретение относится к способу получения новых 9 а-метил-кето-этиленкеталей стероидов, являющихся ценными промежуточными продуктами для синтеза веществ с высокой физиологической активностью.Известен способ получения 9 а-метилпроизводного кортизона, заключающийся в том, что 9 а-бром-кетон с защищенной кетогруппой подвергают взаимодействию с метилмагниййодидом, в результате чего атом брома замещается на метильпую группу.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что в качестве метилирующего агента используют СНзХ, где Х - остаток минеральной или органической сульфоновой кислоты, за исключением остатка фтористоводородной кислоты, что позволяет не защищать 11- кетогруппу стероида.Предлагаемым способом получают производные стероидов, являющиеся промежуточными продуктами для синтеза веществ с высокой физиологической активностью.Предлагается способ получения 9 а-метил-кето-этилепкеталей стероидов общей формулы 1 где К 1 обозначает водород илигруппу с 1 или 2 атомами углеродаК, обозначает алкильную группумами углерода, заключающийся вединения формулы 116 О или алкильнуюерода,где К и К имеют указанное значение, подвергают реакции обмена с соединением формулы 1 ПСН,где Х представляет собой кислый остаток минеральной или органической сульфоновой кислоты, за исключением остатка фтористоводородной кислоты, в присутствии сильного основания и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.В качестве соединений структуры 111 для указанной реакции обмена можно использовать метилхлорид, метилбромид, метилйодид, метиларилсульфонаты, например метил-и-толуолсульфонат, и метилалкилсульфонаты, например метилметансульфонат.В качестве сильных оснований могут употребляться соединения структуры 1 Ъ"МЛ где М обозначает щелочной металл, например натрий или калий, и А представляет собой водород, алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода или ХН или - СН, - 50 - СНз-группу.Реакцию обмена соединений структуры 1 с соединениями структуры 111 проводят в атмосфере инертного газа, например, азота, и в инертном органическом растворителе, например трет-бутаноле или метилсульфоксиде. Вместо растворителя можно употреблять 10 - 200-кратный избыток соединений структуры 111, если соединения структуры 111 жидкости, Предпочтительным соединением структуры 111 является метилйодид, а в качестве оснований структуры 111 употребляют третичный бутилат калия.Реакцию можно проводить при температуре от - 10 до +60 С, Реакционную смесь охлаждают льдом и потом дают температуре подняться до комнатной. П р и м е р. 17-Этилендиокси-метоксиаметилэстра3,5 (10) -триен-он.А. 17-Этилендиоксир-окси-метоксиэстр а,3,5 (10) -триен.Смесь, состоящую из 15 г 17-этилендиоксиэстра,3,5(10)-триен,111 З-диола, 30 г безводного карбоната калия, 75 мл метанола и 60 мл метилйодида, кипятят 3 час при перемешивании с обратным холодильником. Затем охлаждают смесь и прибавлением 200 мл воды разбавляют ее. Удаляют метанол и метилйодид под вакуумом и экстрагируют водный остаток два раза метиленхлоридом. Промывают объединенные органические экстракты насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают остаток, который перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 17-этилендиоксир-окси-метоксиэстра,3,5(10) -триен, который плавится между 125 и 126 С.Б. 17 - Этилендиокси - 3 - метоксиэстра,3,5(10) -триен-он,5 10 15 20 2 30 35 40 45 50 К раствору 5,13 г 17-этилендиоксиД-окси- З-метоксиэстра,3,5(10)-триена в смеси 25 мл окиси сернистого метила и 25 мл бензола прибавляют 3 мл пиридина и 9,3 г Х,Х-дициклогексилкарбодиимида. Затем охлаждают эту смесь и прибавляют к ней 1,5 мл дихлоруксусной кислоты. Перемешивают смесь полтора часа нри комнатной температуре. Затем разбавляют смесь, прибавляя по каплям 50 мл диэтилового эфира и раствора 4 г щавелевой кислоты в 10 мл метанола. Перемешивают полученную суспензию в течение 40 мин при комнатной температуре и затем фильтруют. Выпаривают фильтрат досуха и распределяют остаток между метиленхлоридом и 10%- ным водным раствором бикарбоната натрия. Отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. Хроматографируют остаток при помощи колонки силикагеля, причем используют в качестве элюента хлороформ, к которому прибавлено несколько частей метанола. Соединяют фракции, полученные при элюировании хлороформом, содержащим 5% метанола, и упаривают их досуха, Перекристаллизовывают полученный остаток из смеси гексана и диэтилового эфира (1; 1). Полученный 17-этилендиокси-метоксиэстра,3,5(10) -триен - 11- он плавится между 122 и 123 С.В, 17-Этилендиокси-метоксиа-метилэст-. р а,3,5 (10) -триен-он,К перемешиваемому охлажденному в ледяпой бане раствору 10,5 г 17-этилендиокси. метоксиэстра,3,5(10)-триен-она в 300 мл метилйодида прибавляют в атмосфере азота в течение 10 мин 120 мл 1,1 М раствора третичного бутилата калия в третичном бутиловом спирте, Затем дают температуре подняться до комнатной и перемешивают смесь 18 час, после этого выливают смесь в 500 мл воды и экстрагируют два раза метиленхлоридом. Промывают объединенные органические экстракты водой и сушат их над сульфатом натрия. После удалешгя растворителя получают масло, которое перскристаллизовывают из диэтилового эфира, Полученный 17-этилендиокси-метоксиа-метилэстра - 1,3,5(10) - триен-он плавится между 142 и 145 С.Предмет изобретенияСпособ получения 9 а-метил-кето-этиленкеталей стероидов общей формулы 1 где К обозначает водоро группу с 1 или 2 атомами уИзд.1007Государственного комитета по делам изобретений Москва, Б, Раушска Тираж 523Совета Министрооткрытийнаб., д. 4,5 1 б/12 ЦНИИП ПодписиССР ак нпографпя, пр. Сапунова,Кз обозначает алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединения формулы 11 где Е, и Кз имеют приведенное значение,подвергают реакции обмена с соединениемформулы 111СНз 2,5где 2 представляет собой кислый остаток минеральной или органической сульфоновой кислоты, за исключением остатка фтористоводородной кислоты, в присутствии сильного осно вания и полученный целевой продукт выделяют известными приемами,