403169

ОПИСДНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 403 69 Союз Советских Социадистицеских РеспубликЗаявлено 02,1 Х,1966 ( 1100705/1238170/2 1. Кл. С 07 с 167/02 риоритет 03.1 Х.1965,30381, Франция публиковано 19.Х.193. Бюллетень4 ата опубликования описания 6.111.1974 Государстаенныи комите Соаета Миииотроа ССС по делам изобретений и открытийУДК 547.689,6,07(0 Авторы изобретения Иностранцы юсьен Неделек и Жан Клодаявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,17-ДИОК ЭСТРА 5(10), 9(11)-ДИ Е 7 а-МЕТИЛ 2 ния ных олоксо уль 0 О р-б мз б заключающийся в том какой-либо органическо группу, кислоты подвер с 5-оксоа-оксир-ац А-эстраном, образующ ганосульфонилоксипрон что галоидную соль й, содержащей сульфогают взаимодействию илоксиа - метилдесееся при этом 11 а-орзводное под дейстЗависимый от патентаИзобретение относится к способу получе новых экстрадиеновых дикетонов, замещен в положении 7, обладающих высокой физи гической активностью.Известен частичный способ получения 7 аметил-Л 4,9,11-19-норандростатриенов, основанный, например, на дегидратации соответствующих 11 Р-окси-Л 4,9(11) -19-норандростадиенов кислотой Льюиса.Предлагаемый способ является новым, так как в отличие от известного является полным синтезом, основанным на новых трициклических системах.Предлагают способ получения 3,17-дио 7 а-метилэстра(10), 9 (11) -диена форм вием бромистого лития в диалкилформамиде превращается в 5-оксор-ацилокси-а-метилдес-А-эстра-еп, последний омыляют действием поташа в 5-оксор-окси-а-метилдес А-эстра-ен, после чего окисляют в кислойсреде в 5, 17-диоксо-а-метилдес-А-эстра-ени затем подвергают взаимодействию с вторичным алифатическим или циклическим амином, полученный 5-диалкиламино-оксоа-ме 1 о тилдес-А-эстра(10), 9 (11) -диен конденсируют с дихлорбутеном, образующийся 3-хлор,17-диоксо,5.секоэстра,9.дпен гидролизуют при помощи концентрированной неорганической кислоты в 3,5,1-ч рпоксоа-метил 4,5-секоэстра-ен и, после кротонизации вприсутствии вторичного амина образующийся промежуточно енамин гидролизуют посредством разбавленной органической кислоты и полученный целевой продукт выделяют извест ными приемами.С т а д и я 1. 5-Оксор-бензоилокси-аметилдес-А-эстра-ен.1. Этерификация.Растворяют 0,865 г 5-оксоа-оксиен зоилокси-а-метилдес-А-эстра в 5,2 с езводного пиридина, охлаждают до 0 С и вводят по капле 0,52 см хлористого метилсульфонила. Перемешивают в течение 2 час при охлаждении, затем в течение 2 час при темпе- ЗО ратуре окружающего воздуха.3После добавления воды оставляют в течение 1 час при обычной температуре, послечего промывают водой, сушат в вакууме иполучают 1,037 г 5-оксиа-метилсульфонилоксиР-бензоилокси - 7 а - метилдес-А-эстрана, который перекристаллизовывается изэтанола и плавится при температуре 214 -215 С.Полученный продукт имеет вид бесцветныхиголок, мало растворимых в спирте и растворимых в хлороформе.2, Дегидратация.Вводят 2,36 г 5-оксоа-метилсульфонилоксиа-метилр-бензоилоксидес-А-эстрана и3,95 г бромистого лития в 35 см безводного 15диметилформамида и перемешивают в течение5 час при температуре 120 С. После этогосмесь охлаждают, вливают в воду, перемешивают в течение 30 мин, снова промывают водой и высушивают в вакууме. Полученный 20продукт последовательно сгущают в эфире иэтилацетате, в результате чего выделяют1,412 г 5-оксор-бензоилоксиа-метилдесА-эстра-ен, который после кристаллизациииз этилацетата плавится при температуре 25182 в 1 С и при 200 С после повторной перекристаллизации.= 49,6 (с 0,48 О/о, хлороформ).Уф-спектр (этанол): Л макс. 236 ммк, в 26200.30ИК-Спектр (хлороформ): присутствуют кетонная группа при 1667 см - , двойная связьпри 1615 см ви группа бензоата при 1712 см в .Полученный продукт имеет вид бесцветныхпластинок, нерастворимых в воде, мало растворимых в спирте и растворимых в хлороформе.Вычислено, /,: С 78,07; Н 7,74,С 22 Н 2 еОзНайдено, %: С 78,1; Н 7,8. 40Мол, вес 338,43.С т а д и я 11, 5-ОксоР-оксиа-метилдесА-эстра-ен.Вводят 0,272 г 5-оксор-бензоилоксиаметилдес-А-эстра-ена в 2,7 см метанола, 45прибавляют 0,1 смз раствора едкого кали инагревают в токе азота в течение 1 час. Выливают затем реакционную смесь в воду иэкстрагируют хлористым метиленом. Промывают продукт водой, сушат, выпаривают и получают 0,185 г 5-оксор-окси 7 а-метилдес-Аэстра-ена, т. пл. которого 119 - 120 С.Полученное вещество имеет вид бесцветныхпризм, которые не растворяются в воде, кислотах, водных растворах и растворяются в 55большинстве используемых растворителей,Полученный продукт используется в последующей стадии синтеза.С т а д и я 111. 5,17-Диоксоа-метилдес-Аэстр а-ен. 60Растворяют 10,7 г 5-оксоР-оксиа-метилдес-А-эстра-ена в 64 см ацетона, перемешивают, охлаждают при 0 С, затем по капле добавляют 12,3 см раствора следующего состава: хромовый ангидрид 67,5 г, серная кислота 65 457,5 г и вода в количестве, достаточном для образования 250 см этого раствора.Перемешивают реакционную смесь в течение 1 час при обычной температуре, затем полученную смесь вливают в воду, удаляют растворитель, прибавляют лед, промывают водой, сушат и получают 8,205 г 5,17-диоксоаметилдес-А-эстра-ен, который кристаллизует 20 ся из этанола; т. пл. продукта 140 С, п)и + 96,5 (С 0,45 О/о, хлороформ),УФ-Спектр (этанол):Л макс. 240 - 241 ммк, в = 13400.Продукт бесцветный, не растворяется в воде, кислотах и щелочах, растворим в большинстве используемых органических сольвентов.Найдено, /о. С 77,3; Н 8,8.СНО,Вычислено, %: С 77,55; Н 8,68.Мол. вес, 232,31.С т а д и я И, 5-Пирролидил-оксоа-метилдес-А-эстра(10), 9(11)-диен,Растворяют при перемешивании в присутствии азота 51 мг 5,17-диоксоа-метилдес-Аэстра-ена в 0,1 см растворителя при 60 -70 С в течение 10 мин, Полученную смесьохлаждают, выпаривают досуха и получают66 мг 5-пирролидил-оксоа-метилдес-Аэстра(10),9(11)-диена с т, пл. 55 С.Уф-Спектр (этиловый эфир):Л макс. 284 ммк, в 9975,Продукт не растворяется в воде, кислотах ищелочах, растворим в большинстве применяемых органических растворителей,С т а д и я Ъ. З-Хлор,17-диоксоа-метил 4, 5-секоэстр а, 9-диен,Растворяют в присутствии азота 13,1 г5-пирролидил - 17 - оксоа-метилдес-А-эстра 5(10),9(11)-диена в 71,5 см 10,9/о-ного раствора бромистого калия в диметилформамиде,охлаждают при 0 С, затем прибавляют12,7 см 1,3-дихлор-бутена и перемешиваютв течение 2,5 час при низкой температуре.В полученную смесь добавляют воду, нагревают при 90 С в течение 2,5 час, охлаждаюти экстрагируют хлористым метиленом. Промывают экстракты водой, сушат, выпаривают досуха и хроматографируют осадок на силикатемагния (элюируют хлористым метиленом).Получают 14,4 г З-хлор, 17-диоксоа-метил, 5-секоэстра, 9-диен. Полученный продукт используется в следующей стадии синтеза.УФ-Спектр (этанол):Л макс. 249 - 250 ммк, в 9450.Полученный продукт не растворяется в воде, щелочах и водных растворах кислот, нерастворим в большинстве органических растворителей.С т а д и я И, 3, 5, 17-Триоксоа-метил,5 секоэстр а-ен.Растворяют в присутствии азота 14,4 гЗ-хлоро, 17-диоксоа-метил, 5 - секоэстра 2,9-диена в 70 см хлористого метилена, охлаждают до 0 С, затем по капле вводяткорректор А. Дзесова Заказ 454/16 Из,д 1"о 2070 Тираж 523 Под:исное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская иаб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 570 см серной кислоты и перемешивают в течение 15 мин при температуре около 0 С, Послеэтого в смесь при температуре от - 10 С до- 15 С очень медленно прибавляют воду ипродукты реакции растворяют в хлористомметилене, промывают органическую фазу, сушат и выпаривают досуха.Остаток хроматографируют на силикате магния, элюируют хлористым метиленом с возрастающим содержанием ацетона, Собираютэлюированную фракцию хлористого метилена,содержащего от 2 до 3% ацетона, фильтруют,выпаривают досуха и получают 8,338 г 3,5,17 триоксоа-метил,5-секоэстра-ен, которыйиспользуется в следующей стадии синтеза.Уф-Спектр (этанол):Х макс. 252 ммк, в 10690.Продукт не растворяется в воде, в водныхрастворах кислот и щелочей; хорошо растворяется в большинстве известных органическихрастворителей.С т а д и я 711, 3-Пирролидил-оксоаметилэстр а,5 (10), 9 (11) -триен.Растворяют в присутствии азота 9,812 г3, 5, 17-триоксоа-метил, 5-секоэстра - 9 - енав 45 см безводного метанола, после чего прибавляют 4,5 см безводного пирролидина и перемешивают смесь в течение 20 час, затемохлаждают в течение 1 час при температуре- 10 С, промывают ледяным метанолом, сушат и получают 7,457 г 3-пирролидил-оксо 7 а-метил-эстра,5(10),9(11)-триена, т. пл. которого 156 С.Продукт имеет вид иголок, которые не растворяются в воде, кислотах и водных растворахщелочей, мало растворимы в метаноле и этаноле, растворяются в эфире, хлороформе ибензоле.С т а д и я И 11. 3, 17-Диоксоа-метилэстра 5 (10), 9 (11) -диен,Растворяют 7,777 г 3-пирролидил-оксоаметилэстра,5(10),9(11)-триена в 15 сма уксусной кислоты, затем прибавляют при обычной температуре 200 см воды и выдерживаютреакционную смесь в течение 2 час.Замораживают в течение 1 час, промываютводой, высушивают и получают 5,2 г 3,17-диоксоа-метилэстра(10), 9 (11) -диена. Продукт пропускают через силикат магния и перекристаллизовывают из изопропиловогоэфира.Температура плавления продукта 141 С,1 а 3 2 о = + 272 (С 0,75%, хлороформ) . Уф-Спектр (этанол):Х м а кс. 241 м м к, е 19050.Продукт имеет вид бесцветных иголок, которые не растворяются в воде, кислотах и вод ных растворах щелочей, продукт растворим вбольшинстве органических растворителей.Найдено, %: С 80,10; Н 8,20.С 19 На 40,.Вычислено, %: С 80,24; Н 8,50.10 Мол. вес. 284,38. 15 Способ получения 3,17-диоксоа-метилэстра(10), 9(11) -диена формулы отличающийся тем, что галоидную соль сульфосодержащей органической кислоты подвергают взаимоденствию с 5-оксоа-оксир ацилоксио-метил-дес-А-эстраном, образующееся при этом 11 а-органосульфонилоксипроизводное под действием бромистого лития в диметилформамиде превращается в 5-оксо 17 р-ацилоксиа-метплдес-А-эстра-ен, по следний омыляют в присутствии поташа в5-оксор-оксиа-метилдес-А-эстра-ен, после чего окисляют в кислой среде в 5,17-диоксоа-метилдес-А-эстра-ен и затем подвергают взаимодействию с вторичным алифати ческим плп циклическим амином, полученныйпри этом 5-диалкпламино-оксоа-метилдес- А-эстра(10),9(11) -диен конденсируют с дихлорбутепом, образующийся при этом 3- хлор, 17-диоксо, 5-секоэстра, 9-диен гид ролизуют при помощи концентрированной неорганической кислоты в 3,5,17-триоксоа-метил,5-секоэстра-ен, который подвергают циклизации путем кротонизации в присутствии вторичного амина, образующийся промежу точно енамин гидролизуют под действием разбавленной органической кислоты и полученный целевой продукт выделяют известными приемами.