385430

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ СОЮЗ Соаетских Социалистических РеспубликЗависимый от патен М. Кл. С 07 с 61 Заявлено 29.Ч 11 1969 ( 1353823/23-4)Приоритет 29.Ч 11,1968,748158, СШАОпубликовано 29.Ч.1973. Бюллетень2Дата опубликования описания 23.17.1974 Гасударственный камитет Свввта Министрав СССР ва делам ивоаретений и аткрытийК 547.42,07(088.8) Автор изобретен Ино Джон Э иценцыеявитель Иностра Дзе А иненные(Со ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА Ф,Изобретение относится к способу получения налогов простаглацдица Ф - ПГФ 1. и ПГФ 1 р общих формул 1 и 11 соответственно ПГФ,. и ростановой1, являются производнь оты общей формулы 111 ООН Н Химическое названи 7-Г(2 Р-октил)-циклопе кислота. Соединения вой цепью, оканчив связанной с циклопе положении, называют лотами и имеют общу СОО Н ОН О а также в линия связ ает место и цу в а-пол лопентаново зи с цик место прис ении, т. е о кольца. название изопростацовоиктил) -циклопентр-ил -ге сло- танодин ФЧ аналоги В этих формулах,далее, прерывистаяциклопецтана указывзаместителей к кольпод плоскостью циксплошные линии свякольцом указываютместителей в р-пололстью циклопецтановог приводимых и с кольцом рисоединения ожении, т. е. го кольца, а опецта новым единения запад плоскотранецвард ПайкШтаты Америки)ная фирмаджон КоШтаты Америки) Химическое ты; 7- 2-о вая кислота,Простаглан щую формулуе простановойнта - ил - гформулы 111, нающейся картановым колься изопростаноо формулу 1 Ч кислоты: птановая о с бокооксилом, цом в Р- ыми кисб 0 НО 65 где К - водород, С 1 - С 4-алкил;1 - изобутил, трег-бутил, Л,8-дифторбутил, 4,4-дифтороутил или 4,ч,4-трифтороутил;2 - алкилен, замещенный одним или двумя атомами фтора, метилом или этилом, или С 2 - С 4-алкилом;гп - целое число 1 - 8;и - 0 или 1, причем при п=1 гп не больше 6;а - О - 4;указывает место присоединения гидроксила и сложноэфирной группировки к кольцу в а- или р-положении,К соединениям формулы Ч относятся такие соединения, в которых гидроксил боковой цепи находится в К- или Ъ-положении, а также обе рацемические формы (д) и отдельные оптические активные энантиомеры (Йц 1), Примерами С 1 - С 4-алкила в формуле Ч являются метил, этил, пропил, бутил и их изомерные формы, а алкилена 2 - группы - СН 2 СНГ; - СНЕ - ; - СН 2 - СН (СН 2) - ; - СН (СНз) -д Н 2 1 СН 2 С(С 3)2С( НЗ)2 - СН 2 - ; - СН (СН 2) - СН (СН 2).Предлагаемый способ основан на известной реакции восстановления карбонила соответствующих оксисоединений общей формулы И где К, У, 2, пт, и, а, - имеют вышеуказанныезначения,борогидридом натрия.Наиболее ценными являются соединенияформулы И 1С=С НО Н СНОН-(СНг);СНЗ где К имеет вышеуказанные значения.Полученные по предлагаемому способу соединения по сравнению с известным естественным простагландином обладают улучшенными свойствами, так как имеют более узкий спектр действия и вызывают меньшие нежелательные побочные эффекты, чем естественный простагландин, Эти соединения являются полезными для фармакологических целей.П р и м е р 1. 19,19-Диметилпростагландин Р,и 19,19-диметилпростагландин Г, д . 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 500 мг метилового эфира 19,19-диметилпро: стагландина 1., и 20 мл изопропанола с 1 ешиваю 1 в азмосрере азота при О С и к полученному расзвору дооавляют холодныи раствор АДЬО мг оорогидрида натрия в б мл воды.месь перемешивают 2,о час при О ., дооавляют 1 мл ацетона и перемешивают еще 2 О мин при О-, 11 осле подкисления уксуснон кисло 1 ои до рг о - о смесь концентрируют в вакууме с целью удаления ацетона и изопропапола, а зачем выливают в насыщенный водпып рас 1 вор хлорида на 1 рия и экстрагируют зрижды этилацезатом, 1 олученные экстракчы оо ьединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида на 1 рия, высушивают над сульра 1 ом натрия и упаривают до получения о 07 мг смеси метилового эфира 1 У,У-димегилпростагландина 11, и метилового эфира У,19-диметилпростагландина1, в виде твердого вещесва белого цвета. 11 олученн ю смесь рас 1 воряют в 15 мл метанола, охлаждают до Ь ( и перемешивают в атмосфере азота, добавляя 2 мл 50%-ного водного раствора едкого кали, после чего перемешивают в атмосфере азота еще 4 час при 25 С, затем разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом, Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют четыре раза этилацетатом. Полученные экстракты об ьединяют, промывают три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до получения 506 мг кристаллического продукта белого цвета. Этот продукт хроматографируют с помощью 150 г силикагеля. Колонку элюируют 500 мл 50%- ного и 500 мл 75%-ного этилацетата в циклогексане, затем 4000 мл этилацетата и 500 мл 10%-ного и 500 мл 25%-ного метанола в этилацетате. Этилацетатоциклогексановые элюаты отбрасывают, затем отбирают фракции по 50 мл, начиная с этилацетатного элюата, Фракции 16 - 35 упаривают и объединяют. Получают 135 мг 19,19-диметилпростагландина Р,который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - Скеллизольва В. Получают 19,19- диметилпростагландин Е, т, пл. 107 - 109 С, Фракции 46 - 84 упаривают, объединяют и получают 211 мг 19,19-диметилпростагландин Р, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат - смесь гексанов, Получают 19,19- диметилпростагландин Г 12, т, пл. 145 - 146 С. Предмет изобретения Способ получения аналогов простагландинаФ 1 общей формулы где К - водород С 1 - Сд-алкилУ - изобутил, трет-бутил, З,З-дифторбутил, 4,4-дифторбутил или 4,4,4-трифторбутил;Х - этилен, замещенный одним или двумя атомами фтора, этилом или метилом, или Сз - С 4-алкилом;гп - целое число 1 - 8;и - О или 1, причем при и= 1 гп не больше 6;а - О - 4;указывает место присоединения гидроксила и слокноэфирной группировки к кольцу в а- или 13-полокении, отличающийся тем, что соединения общей формулы СН 2) - , 2, - , СООБНСоставитель М. МеркуловаРедактор 3. Горбунова Техред А. Камышникова Корректор Т. ХвороваЗаказ 414/3 Изд,114 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д 4/5 Типография, пр Сапунова, 2