Способ получения гидрата натриевой соли 7-

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 36 ИУО Союз Соеетскил Социзлистичесииз РеспублииК ПАТЕНТУ ависимый от патентаЗаявлено 27.Х,1969 (М 137391023-4). Кл. С 07 д 99/24 иоритет Комитет по делам ооретеиий и открытий ри Совете Мииистров ср47.869.07(088,8) Дата опубликования описания 5.П 1.1973 Авторыизобретени Иностранцы о, Масару Курита, Хиро Нобукиез Кониси и Ри(Япония) Иностранная фи фудзисава Фармасьютико Ника суко О асаси Мера даеси Такан Заявитель рмаал Ко, Лтд СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА НАТРИЕВОЙ СОЛИ7-(1 Н-ТЕТРАЗОЛ-ИЛ)-АЦЕТАМИДО;3-(5-МЕТИЛ,4 ТИАДИАЗОЛ-ИЛТИО)-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙКИСЛОТЫ ь желательно облом или 80%-ным, мо- молеИзобретение относится к способам получения новой формы производных цефалоспорановой кислоты, повышающей стабильность этих соединений при использовании в фармацевтической промышленности.Предлагается способ получения гидрата натриевой соли 7-(1 Н-тетразол-ил)-ацетамидо-(5-метил,3,4 - тиадиазол-илтио)-метилцефалоспорановой кислоты в аморфной форме, содержащей менее 7% воды.Способ заключается в том, что натриевую соль 7- (1 Н-тетразол-ил) -ацетамидо- (5-метил,3,4-тиадиазол - 2-илтио) -метилцефалоспорановой кислоты подвергают обработке водным раствором спирта, например 99%-ным этанолом, с последующей сушкой полученного при этом продукта известными приемами и выдерживанием при температуре окружающей среды. Полученный продукт, содержащий 5 молекул воды (а-форма), обрабатывают водным раствором спирта, например этанола или метанола. В результате получают соединение, содержащее з/з молекулы воды (Р-форма).Указанную натриевую солрабатывать 99% -ным метаноэтанолом.Гидрат, содержащий % молекулы воды жно перевести в гидрат, содержащий 5кул воды, путем обработки водным раствором спирта. Для этого преимущественно используют метанол с концентрацией менее 70% илн этанол с концентрацией менее 80%. Такое превращение можно осуществить также путем выдерживания Р-формы в атмосфере со 100%- ной влажностью. Полученные продукты в форме гидр ата выделяют известным способом, например фильтрацией или центрифугирова нием.Установлено, что чем ниже содержание воды в патриевой соли даного соединения, тем выше его стабильность. Были предприняты попытки понизить содержание воды в этом 15 соединении, например, обычной сушкой, нагреванием, вакуумной сушкой, сушкой при температуре ниже 0 С и другими способами, При этом установлено, что содержание воды должно составлять преимущественно менее 20 2%. Однако, если даже содержание воды внатриевой соли выше указанного предпочтительного содержания, противобактериальная активность этой соли при лечении инфекционных заболеваний не ухудшается.25 Установлено, что а- и р-формы превращаются в их аморфные формы путем сушки способами, хорошо известными в технике.Натриевая соль 7- (1 Н-тетразол-ил) -ацетамидо-(5 - метил - 1,3,4-тиадиазол - 2-илтио) метил-цефем-карбоновой кислоты, применяемая в предлагаемом способе, может быть получена, например, путем взаимодействия свободной кислоты цефалоспоранового соединения с бикарбонатом натрия. В свою очередь, свободная кислота цефалоспоранового соединения может быть получена либо ацилированием 7-амино - 3-(5-метил - 1,3,4 - тиадиазол- илтио)-метилцефалоспорановой кислоты или ее соли 1 Н-тетразол-уксусной кислотой или ее химически активным производным, либо взаимодействием 7-(1 Н - тетразол-ил)-ацетамидоцефалоспорановой кислоты или ее соли с 5-метил,3,4-тиадиазол-тиолом, либо с солью щелочного металла этого соединения в соответствующей среде. П р и м е р 1. 7,35 г 7- (1 Н-тетразол-ил) -ацетамидо - 3-(5-метил - 1,3,4- тиадиазол-илтио) -метил-цефем-кар боновой кислоты, полученной по вышеописанному способу, вводятв раствор 1,3 г бикарбоната натрия в 15 млводы. К указанному раствору прибавляют70 мл 99%-ного этанола. Образовавшуюсясмесь выдерживают в течение некоторого времени для осаждения кристаллического продукта, который собирают фильтрованием ипромывают 20 мл 95%-ного этанола. Полученную соль (6,0 г) сушат над силикагелемпри пониженном давлении один день и затем втечение одного дня подвергают действию атмосферных условий для получения а-формы.Найдено, %; С 29,78; Н 4,12; Х 19,66; 5 16,84;Ха 4,03; Н 20 15,75.С 14 Н 4 зИз 045 зМа 5 Н 20.Вычислено, %: С 29,68; Н 4,08; М 19,78;5 16,98; Ка 4,06; Н 20 15,90.смаке (Н 20) в УФ-области: 272 ммк(Егсм 234).П р и м е р 2. 20 г натриевой соли 7-(1 Нтетразол - 1-ил) - ацетамидо - 3-(5-метил,3,4 тиадиазол)-2-илтио - метил-цефем-карбоновой кислоты в виде а-формы, полученной впримере 1, перекристаллизовывают из 100 мл99%-ного метанола. Раствор энергично перемешивают. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, сушат над силикагелем при пониженном давлении один день иподвергают действию атмосферных условийдля получения 8-формы.Найдено, %: С 33,65; Н 3,04; М 22,29;19,29; Н.О 5,27.С 14 НгзМ 8043,фа /Н О,Вычислено, %: С 33,39; Н 3,20; К 22,26;5 19,10; Ха 4,57; Н.О 5,40,макс (НО) в УФ-области: 272 ммк (Ег"5,27),П р и м е р 3, 5 г натриевой соли Р-формыперекристаллизовывают из 80%-ного этанола,получая при этом 4 г соли в а-форме.Прим е р 4. Р-Форму соли превращают ва-форму путем выдержки в атмосфере со100%-ной влажностью.П р и м е р 5. Соль в а-форме, полученную%1570 4по примеру 1, сушат вымораживанием. Высушенная соль содержит 6,86% воды,Результаты испытания стабильности солипри различных температурах даны в табл. 1.5 Таблица 1 Температура, С Время хранения Процент потерь 28 47 53 100 3,5 час 6 час 9 час 10 20 час 40 час 60 час 800 27 44 54 15 31 41 49 50 час 100 час 150 час 70 26 33 44 60 5 дней 10 дней 15 дней 20 15 дней 1 месяц1,5 месяца 9 11 16П р и м е р 6. Соль в Р-форме, полученную по примеру 2, сушат при пониженном давлении. Высушенная соль содержит 5,5% воды.Результаты испытания стабильности соли при различных температурах приведены в табл. 2. Таблица 2 Температура, С Время хранения Процент потерь 11 14 22 5 час 10 час 15 час 100 40 22 33 45 50 час 100 час 150 час 80 19 26 39 100 час 200 час 300 час 70 45 15 21 10 днеи21 день 60 1 месяц3 месяца 45 919 50 П р и м е р 7. Соль в Р-форме, полученную 55 по примеру 2, помещают в коричневую ампулуи высушивают в вакууме (1 мм рт. ст.) при 100 С в течение 20 мин, после чего ампулу за.паивают. Высушенная соль содержит 1,2% воды. Перед каждым определением активности 60 ампулу открывают, после чего подвергаютдействию температур, приведенных и табл. 3, в течение указанных периодов времени.Результаты испытания стабильности солипри ее хранении в запаянной ампуле даны в 65 табл, 3.361570 Таблица 3 Время хранения,Процент потерь Температура, С 10 20 30 100 50 100 150 80 100 200 400 70 Предмет изобретения Составитель С. Полякова Редактор 3. Горбунова Техред Т. Миронова Корректоры: Е. Давыдкина и В. ПетроваЗаказ 389/16 Изд.34 Тираж 404 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 1. Способ получения гидрата натриевой соли 7- (1 Н-тетразол-ил) -ацетамидо- (5-метил,3,4 - тиадиазол - 2-илтио) -метилцефалоспорановой кислоты в аморфной форме, содержащей менее 7% воды, отличающийся тем, что натриевую соль 7- (1 Н-тетразол-ил) -ацетамидо 3-(5-метил,3,4-тиадиазол - 2-илтио)-метилцефалоспорановой кислоты обрабатывают водным раствором спирта, например этанола, споследующей сушкой полученного при этом5 продукта известными приемами и выдерживанием при температуре окружающей среды, полученный при этом продукт, содержащий 5 молекул воды, снова последовательно обрабатывают водным раствором спирта, например эта 10 иола, метанола, подвергают сушке, выдерживают при температуре окружающей среды иснова сушат известными приемами.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтонатриевую соль указанного соединения обра 15 батывают этанолом, имеющим концентрацию99%.3. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтонатриевую соль, содержащую 5 молекул воды,обрабатывают метанолом, имеющим концент 20 рацию 99%,4, Способ по п, 1, отличающийся тем, чтонатриевую соль, содержащую 5 или з/в молекулводы, сушат до содержания воды в продуктеменее 7%.25