Способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина

ес оэналйл нб ,;мИЗОБРЕТЕНИЯ 349689 Союз Соеетцоа Социалистическиз РеспубликК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Зависимое от авт. свидетельстваЗаявлено 1 З.Х.1970 ( 1492839/23-4)с присоединением заявкиПриоритетОпубликовано 041 Х.1972. БюллетеньДата опубликования описания 9.Х 1.1972. Кл. С 070 43/ОО Комитет по делам аобретений и открытий при Совете Оинистров СССР, Г, Махсумов, П. Ильхамджаиов, С. Х, Но и А. Абдурахимов Ташкентский политехнический институтсир Заявитель СПОСОБ ПОЛАЛ КИЛАЦЕТИЛЕНОВЫХ ЕНИЯИРОВ ЦИТИЗИНА Изобретение относится к области получения новых производных алкилацетиленов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Предлагаемый способ основан на известной реакции взаимодействия формалина и пропаргилового эфира карбоновых кислот с аминами при нагревании в среде органического растворителя в присутствии катализатора,Благодаря применению известной реакции при получении соединений цитизинового ряда получают алкилацетиленовые эфиры цитизина, обладающие высокой физиологической активностью.Предлагаемый способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина заключается во взаимодействии цитизина с формалином и пропаргиловым эфиром жирных кислот состава С 2 - Сг в среде органического расгворителя в присутствии солей меди в качестве катализатора.Реакцию ведут при температуре 100 в 1 С.Синтезированные алкилацетиленовые эфиры цитизина представляют собой жидкости и белые кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, бензоле, дающие водо- растворимые соли - гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, йодметилаты, Выходпродуктов 75 - 85%. Выход 4- (М-цитизино) -бутин-ол-ацетата составляет 26%,Г 1 р и м е р 1. 4- (1 ч-Цитизино) -бутин-олацетат,В круглодоиной колбе, снабженной обратным холодильником, нагревают в течение6 час при температуре 100 - 105 С, смесь, состоящую из 2,1 млн. (0,02 г лголь) пропаргилацетата, 4 юг 37%-ного формалина, 3,82 г(0,02 г ио,гь) цитизина, 0,2 г однойодистоймеди и 50 лгл свежеперегнанного диоксана.о Содержимое колбы охлаждают до комнатнойтемпературы, переносят в стакан и подкисляют 7 О/с-ным водным растворовг соляной кислоты до рн 3 - 2. 1-1 епрореагировавшую частьпропаргилацетата экстрагируют серным эфиром и отделяют. Воднокжлотный слой подщслачивают водным амиаком до рН 8 - 9,экстрагируют многократно эфиром, эфирныевытяжки объединяют, сушат над безводнымпоташом, фнлыруют, эфир отгоняют. Остаток20 представляет кристаллический 4- (Х-цитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - ацетат, который очищают пропусканием через колонку, заполненной окисью алюминия (соотношение веществаи сорбента (1: 30), десорбируют серным эфи 2 Б ром. Индивидуальность соединения контролируют с помощью тонкослойной хроматографией на АОзПолучено 1,56 г (26% от теории) 4- (М-цитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - ацетата с т, пл.Зо 62 - 63 С.5Найдено, %; С 67,78, 67,65; Н 6,57, 6,49; М 9,38, 9,41.Вычислено для С,7 Н,ОКОЗ, %: С 67,98; Н 6,71; Х 9,32.Предполагаемое строение 4- (Х-цитизино)- бутин-ол-ацетата подтверждено ИК- и ЯМР-спектроскопией.Получен кристаллический бромгидрат соединения с т, пл. 156 - 157 С.П р и м е р 2. 4- (М-Цитизин) - бутин - 2- ол - 1 - масляной кислоты.В условиях примера 1 нагреванием в течение 10 час из 4 г (0,82 г иоль) цитизина, б мл формалина, 2,53 г (0,2 г иоль) пропаргилового эфира масляной кислоты, 0,25 г ацетата меди в 50 мл диоксана получено 5,91 г (89,9% от теории) 4-(Х - цитизино) - бутин - 2 - ол - масляной кислоты, представляющей собой медообразную жидкость, Продукт очищают пропусканием через колонку заполненной окисью алюминия.Найдено, %: С 69,12, 69,23; Н 7,03, 7,24; И 8,27, 8,41.Вычислено для СиН 24 ИаОэ, %: С 69,49; Н 7,36; М 8,53.Предполагаемое строение 4- (И-цитизино) бутин - 2 - ол - 1 - масляной кислоты ы - Сн 2 - С=с - сн 2 - о - С - (с н 2) 2 - Сн 5 11 0 подтверждено ИК-спектроскопией.П р и м е р 3. 4-(Х-Цитизино) -бутин - 2-ол - капронат.В условиях примеров 1 и 2 из 1,91 г цитизина, 2 мл формалина, 1,6 мл пропаргилового эфира капроновой кислоты, в присутствии 0,15 г однойодистой меди, в среде 40 млдиоксана получено 3,03 г (84,8% от теории) 4-(М- цитизино) - бутин - 2 - ол - 1 - капроната, представляющего собой медообразную жидкость.Найдено, %: С 70,57, 70,43; 1-1 7,81, 7,75; И 7,74, 7,89.Вычислено для СдН.зК.Оз, %: С 70,75; Н 7,92; М 7,85.Предполагаемое строение 4-(К-цитизино) бутин-ол-масляной кислоты -СН 2 С=-С СН 2 С С(СН 2)4 СНЗ0дтверждено ЯМР- и ИК-спектроскопией. Получен кристаллический хлоргидрат взаимодействием насыщенного спиртового раствора НС 1 со спиртовым раствором соединения; т, пл. 184 - 185 С,5П р и м е р 4. 4- (М-Цитизино) - бутин - 2 ол - 1 - каприлат.В условиях предыдущих примеров из 1,91 гцитизина, 2 мл формалина, 1,9 мл пропарги 10 лового эфира каприловой кислоты в присутствии 0,15 г уксуснокислой меди, в среде40 ил диоксана получено 3,26 г (86 - 84,6%от теории) - 4 - (М - цитизино) - бутин - 2-ол - 1 - каприлата, представляющего собой15 неперегоняющуюся медообразную жидкость,водорастворимый хлоргидрат которого имеетт. пл. 192 - 193 С,Найдено, %; С 71,22, 71,35; Н 8,17, 8,30;Х 7,31, 7,37.20 Вычислено для С 2 Нз 2 ИО, %: С 71,58;Н 8,39; М 7,28.Предполагаемое строение 4- (М-цитизино)бутин-ол-каприлата25-СН 2 С= С - СН 2-0 С ,СН - СНзф оподтверждено ЯМР- и ИК-спектроскопией,Пример 5, 4 - (Х - Цитизино) - бутин 2 - ол - 1 каприновой, лауриновой, миристиновой, олеиновой кислот.В условиях примеров 1 - 4 из 0,01 г мольцитизина, 0,015 гмоль пропаргиловых эфи ров каприновой, лауриновой, миристиновой, иолеиновой кислот в присутствии 0,001 г моль катализатор Сп 1 или Сц (СООСНз) 2 в среде растворителя диоксана получены соответствующие алкилацетиленовые эфиры цитизина.45 Строение полученных соединений подтверждено физико-химическими методами анализов.Получены водорастворимые соли соединений: хлоргидраты, бромгидраты, йодгидраты, йодметилаты. Физико-химическая характеристика 50 синтезированных соединений дана в таблице,Предмет изобретения55Способ получения алкилацетиленовых эфиров цитизина, отличающийся тем, что цитизин подвергают взаимодействию при нагрева нии с формалином и пропаргиловым эфиромжирных кислот состава С 2 - Сд в среде органического растворителя в присутствии солей меди в качестве катализатора с последующим выделением целевого продукта извест ным способом.1 О 1 ф ъ р а а о СО,р, О ОС Г 00 О О О Со а ф СО сщ о О Ю 6 Ч СЧ г гИ ц 1 1 Рс О О О ц 1 л О О 00 мо мм мм г г" м