349176

А ТЕН Зависимый от патента Л Х.191487455/23 Заявлено Приорит(69 1 темитет па делам изоеретеиий и открытийблиноваВия описан 1 л 5.Х. 2 Иностранцы Франц Остермейер и Ульрих Реннер ФедРрятивня 51 Рсснуолнкя ГсрхЯнн Иностранная фирма Циба-Гейги АГ.Лвторыизобретенил 3 я лг,нт(лПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛ ИЛИ ИХ СОЛЕЙИзобретен,1 ния новых про высокой биоло могут найти ПРО 1 ИЫШЛЕННОС Предлагает акции каталит получения про мулыПОЛУ 1 С- дающих оторые ичсской Й а имеет значснис К, илн представляет соОой бснзиловую группу;полвсрГЯЮГ катал(пичсс 1.Оху Гидр 11 рОВ 1 нию с последующим выделением цслсзого продукта в видс основания нл: псрсводом сго и соль;зВсстн ым и прием а м(.Отщсплснне бснзиловой группы осущсствллют с помощью катализаторов, в частности паллад:я на угле, в соотзетствующсм органическом рястворитслс, напр:мер мстянолс, этанолс, дноксянс, прн норт Яльном (1 ли нссколь 10 нОВВ 1 н 1 снном дявлснин и та 1,Ой хкс тсмпсрятурс.П р и м е р 1, 15,0 г 1- ,11-2-(бсизилхстнлят(:но) -эт 1(л-фсн;л -пиррола растворяют в ) 50 ц.1 этяноля, зятсм добавляют 23 .цл 2,5 и. раствора хлористого водорода в этанолс и гидр;руют в присутствии 1,5 г палладия ня углс (5 "(, палладия). Послс поглощсния вычнслснного количества водорода реакция прностанавл(Вястся. Зятсм каталзатор От(и 1 льт)зов 11 гяю Г : кнплт 51 Т с 200 .ц. хСтноля. Фнльт)зат и мстя- но,Оный экстракт сосднняот н ВЬ 1 пяриВ 1110 т прн 20 тор/ досуха. Остаток - бесцвстныс кри:таллы - псрекристаллизовывают из 100,ц,г метанола. Прн этом получают 7,4 г (60 с(, от теории) 1-, (1-2- (хетиляхино) -этил- фсннл, -пиррол-гидрохлоридя, т. пл. 254 - 25 б С.Исходив(й продукт полм 1 Я(от слсдуОцтим образом. е относится к спосооамизводных пиррола, облагической активностью,применение в фармацсв т нный на известной ре гидрирования способ пиррола общсй фор Сл ОСНОВ ясского изводны нрод, метил или этил;род 1 ли хлор; род, мстил или этил, или их ОВ том й способ заключастс1 бщсй формулы СН- СН 2 СН 2 гдс К сют вышеуказанные значе ОПИСАНИЕ З 49 Г 6ИЗОБРЕТЕН Ия30,0 г эИлового сложного эфира и-(1-пирролил)-феиил-уксусной кислоты и 80 г бецзил- МСТИ;1 ячцця;(яГрс(3 с)10 15 Ч(1 С В Я 1310 КЛс 13 С до 180 С. Рсякциоиц ю смесь выпаривают при 12 торр в ротаццош)ом,испарителс при температуре ванны 90 - 100 С, а остаток дистиллиру в ТРсбке с ГИЯРОвым Рсчсшг(Реиием пРи 190 - 210 С и давлении 0,01 торр. При этом по- луча(от 28,9 г (72% от теории) .х-беизил-Х-метил-и- (1-пирролил) -фецил-ацстамида в )идс желтоватого масла, которос мо)кцо использо 13 ять бсз;10 полците;ыОЙ 01 цст 1(ц д,15 послсдукицсго восстацовлеция.28,9 г вышеуказанного соедииеция восстацаВЛВВс 1 ОТ 7,2 г ЛИтИйаЛЮМИццйГИдрцда В 500 5 ил абсолютного э(рира. После перекристяллцзации:3 этацола получают 16,0 г 1- г- (бсизилчстиламицо) - этил - фецил, -пиррола, т. пл. 48 - 50 С.П р и м е р 2. 300 г 1- п-(дибсцзилам(- ио) -этил-фсии.1-Г 1 ИРРОлс) РаствОРЯОт 3 1 л этацола и затем гидриру(от в присутствии, г иялляди 51 ця углс (5,о пяллядия) при комцяГ- цой тсмпсратуре и атмосфсрцом давлении до прскря 1 цсии 51 реяк 11(и. Зяте)1 катализатор Отильтр 013 ыва)от и раствор выпаривя(от при поцижсциом давлсции. Получают 14 . (90,1 о теори(1) сырого 1-и- (2-ам ииоэтцл) -фецил-пиррола; сго гидроклорид плавится при 290 в290 в 2 С с разложецием (цз смеси этацол - вода).Примецясмос в качестве искодцого вещсст- ВЯ ПРОИЗВОДИОЕ ДИОЕИЗ 1 Лс 1 М 5 Ця ПОЛЧЧЯЮТ СЛЕ. ду(ощим образом.30,0 г п-(1-пирролил)-фецил-уксусцой кислоты растворяют в смеси 300 5(л дсиоксаца и 600 (л хлористого метилеця, после чего добавляют 212 г триэтиламшиь Затем,при 10 С и)гоклаждеиии в течение приолизителы(о 15 3(ьн добавляют по каплям 27 г хлор)гда пивалииовой кислоты и при дальцейшем перемешцвасиии в течение 10 31(гн при 5 - 10 С прпкапывают 36,0 г дИОЕИЗИЛЯ)1 иця, РесКциоццуО СМСС ряЗ- мсшивают в течение цои при комиатцой температуре, а затем выпаривают при давлецци2 тоор, Остаток растворяют в 0,5 .г, промываl рют 50 1(л воды, 2 и. едким цатром, 1 и. соляцой кис;(отой и водой. После высушцваиия ПЯд сульфатом иатрия эфир выпаривают при поцижсицом давлении. Получают 57 г (приблизительно 90% от теории) сырого Х,Х-дибецзили- (1-пцрролил) -феиил-ацетамцда в виде масла, которое можно восстяцавл(вать без предварительной очистки.56 г вышеприведенного соедццсция восста Явливяют 12 г литш(алюмццийгидрцда в 800 Гил абсолютиого эфира. После перскристалг-о лизации из этаноля получают 30,8 г (5( /о от,тЕОрсцц) 1- , 11-2-(дИбЕИЗИЛЯМИИО) -ЭТИЛ-феГИЛ -пцррола, т. пл. 84 - 87 С.П р( м е р 3, 29,0 г 1-,( и-мстил-(беизилмст)ламццо) -этил - феиил -пиррол-гидроклорида, растворсццого в 300 сил этацоля, гидрцруктг при двукрятцом лоб(1 влсицц цо 3 г пялладия ия угле (5,/о паллядця) при кочиатиой температуре и атмосферном давлсции доб) 16,4 г Х-безлл-Х-метилхлор- (1-пирролил) -феиил-ацетамида восстацавлива(от 1,9 г лит 11 йалюм 1(иийгидрида в 300 )ил абсолютного эфира в тсчецис 20 с(ас, После перекристяллизяции из изопропацола получают 8,2 г (17% от теории) 1- 4-2- (беизилмстиламицо)ИОЛОЦЕИЦ 51 3 ЫЧИСЛСЦ ИОГО КО,1 ИЧ( С Вс 1 13010 РОдя. Затем катализатор отфильтровывают,фцльтрат выпаривают и растворяют в 100 1(,гводы. Прц достижеции рН раствора 8 с помощью 20%-цого раствора едкого патра экстрягцруют 100,ил простого эфира. Далее водиуо фазу доводят большим количеством кои:Сцтрироваицого едкого Патра до сцльцо щелочцой реакции и экстрагируют 200,ил эфира,Оставшееся после выпаривания простого эфира масло дистиллируют в трубке с шаровычрясцшрецием при 100 в 120 С и давленииО, торр. При этом получают 10,5 г (57% оттеории) 1- и-метил- (мет)памицо) -этилфеиил-пиррола, п(дроклорид которого плавится при 208 в 2 С.Исходный продукт можно получить следующим образом.а) 21,0 г и-(1-пирролил) -п(дратроповой кислоты, растворенной в смеси 170 лл диоксаца и400 5(л хлористого мстилеца, подвергают взаимодсйств)по с 15,0 г триэтиламииа, 17,9 г лорида пивалицовой кислоты и 17,0 г бецзилметиламииа по примеру 2. При этом получают35 г сырого Х-беизил-К-)Гетил-и-(1-пирролил); идратропамида в виде масла, которое можно13 осстацавливать литийалюмииийгцдридом безпредварительной очистки.б) 35,0 г Х-бег(зил-Х-метил-и- (1-пирролил)1)идрятропямида восстанавливают по примеру 1 12,5 г лип(йалюмииийгидрида в 1,5 л абсолютцого простого эфира. Кипящая в трубкес шаровыч расширением при 150 - 160 С/0,1торр фракция (26,0 г, 767 о от теории) представляет собой 1-и-метил- (оецзилгметиламицо)-этил-фецил-пиррол. Полученный из негопри использовании вычислеццого количестваэфирцой соляной кислоты идроклорид (маслян(етый) используют без предварительной очистки для дибецзилироваиия,г)цалогис)ио пз 7,1 г 1-4-2-(бецзилметиламццо) -этол-хлорфецил, -пиррол - гидроклорида и 2 г паллядгя ца угле (5% палладия) в150,ил этацола получают 2,2 г (4 ого от теории)1-, 2-.(лор-2- (метиламицо) -этил-фецил,-пиррол-п(дрохлорида, т, пл. 173 в 1 С (из аосолютиого этаиола).Искодцый продукт получают следующимобразом.я) Из 15,0 г (3-:(лор- (1-пирролилфецил)уксусцой кислоты, 9,9 г триэтиламица, 12,1 гхлоридя пивал:Повой кислоты и 11,6 г бецзилмстиламица получают 25 г сырого амида, который д:(стцллируют в трубке с цгаровым расширсцисм, Кипящая при 180 - 200 С/0,01 торр)кц)ррск)орк) Е, Усова иВ. Жозу)тевз 1)с)ц)ктор 3. Горбунова Заказ 1073 1 з)ь ЛЪ 116) Тира)к 406 ИоиисиосЦ 11 И 1 ПИ Кг)читст )и) делз)з изобретсиия и г)ткрв)ти) ири Совете .)1 ииистров ССС 1 Л 1 оекв)1;-З 5, РЧ и)ск 5) изб., )ь 1,5 Загорская тииография 5эгцг) - 2 - : )орфенг ) -пиррол-цдрокггозидг), т. пл. 189 - 196)С.П р ц м с р 4. 6,4 г 1- , )г-(бензтглз)етцламинометцл) пропил-фенил 1-пиррола растворяют в 100 )гл этанола ц затем гцдрцруют прц дооавлении 10 )г.г 2 н. соляцои кислоты в присутствии 1 а палладця ца угле (5% палладия) до поглощения 1 мол. эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают ц промывают 50 )г,г теплого мстанола. Соединенный фильтрат выпариваюг при пониженном давлении, а остаток перекрцсталлизовыва)от нз цзопропанола. Прц этом получают 3,1 г (58% от теории) 1-, гг-(зетиггамццомстцл)-пропил - фенл- пцррол-пдроклорцда, т, пл. 182 - 185 С.Искоднос вещество получают следующим образом.11,0 а 1-этил - )г - (1-пирролцл) - фенэтил- сложного эфира н-толуолсульфоцовой кислоты и 20,пл Х-метлбензилазгггна нагрева)от 20 час в 100 )гл диметилформамида при температуре ванны 60 - 70 С. Затем растворитсль выпаривают прн пониженном давлении, остаток растворяют в 150 )гл 2 и. соляной кислоты ц экстрагцруют 50 лгл простого эфира. Кислую водну)о фазу отделяют, доводят когщентрцрованным едким натром до щелочной реакцш и экстрагцруют 200,)гл клористого метцлена. Раствор клорцстого метилена высушивают над сульфатом натрия, выпаривают ц дистиллируют в трубке с шаровым расширением.Прц первом погоне метилбензцламцна прц 120 С/1 О торр 1-, )г- (бензцлз)етиламцноз)етцл) -пропил-феццл, -п )ррол отгоцяется прц 140 - 160 С/0,005 торр (8,5 г; 89% от теор;ш).Лналогично цз 4,8 г 1- ,)г-(бензиламцно) - 1-метилэтил-фенцл-пиррола, растворенного в 80 л)л этанола, прц дооавлепиц 8,2 )гл 2 и. со 6, )5 нон)слоы н В присутствии 0)8 с, дебензцлцрованного палладця на угле (5% палладця)получа)от 1,6 с (43% от теории) 1- )г-(2-амццо-мстцлэтцл) фенцл-пцррол - гцдроклорц 5 да, т. пл. 228 - 231 С (цз абсолютного этапола),Пскодное вещество получают цз 10 а -метис)-)г- (1,1-пцрролл) -фенэтцл-сложного эфираи-толуолсульфоновой кислоты ц 16 .).г бензцламцна (т. кцп. 150 - 160 яС/0,01 торр),)дс 1 г - водо)зод, мстил нлц эг)к);1 а - водород цг); клор;1 з - водород, мек цлц этцгг, цлц цк солей, от.г)нн)о)ис тем, что соединение общейформулы где К)з имеет значсццс 1 з цлц представляет гобои б)снзцлову)г) 1)уппу;К) ц К, цмс)от вышеуказанные значения, подвергают каталцтцчсскому гцдрцровашцо в прсутст)гцп, например, палладця на угле с последующим вьдслсццем целевого продукта в :),дс основан:.)я цлц переводом его в соль извес)ньц п,)не)а);.