332624

О П И С А-Н-И-ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 332624 Ьооэ Советских Социалистических Республикисимый от патентаявлено 21.17,1970 ( 1427905231, Кл. С 07 с 1 5/16 С Од 85,22 Приоритет 24.1 Ч.1969,819106, США Опубликовано 14.111.1972. БюллетеньДата опубликования описания 14,1 Ъ.197 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР(Канада) Рональд Дж Лемь Заявитель ОСОБ ПОЛУЧЕН 3-МЕТИЛ ИЗОКС ФИ РОВ 5-(5-Н ИТРОФУРИЛ)- -4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ к способу получеэфиров 5- (5-иитроол - 4 - карбоцовой где К - метил или этпл, обладающие ценными фармакологическими свойствами.Предлагаемый способ основан иа широко известной в органическом синтезе реакции получешя производных 5-нитрофурана действием на прои.водные фурана нитрующей смеси из азотной кислоты и уксусного анпдрида.Предлагаемый способ заключается в том, что соответствующий эфир 5-(фурил) -3-метилизоксазол-карбоновой кислоты обрабатьвают избыточным количеством нитрующей смеси из азотной кислоты и уксусного ангидрида с ияделснием целевого продукта обычными приемами.В данной реакции нитрующая смесь, используемая в избытке, является растворите- лем Изобретение относптсия новых соединений - фурил) - 3 - метилизокс ислоты формулыЮ 1 1 итроваиис х 02 кио проводить в п 1)ис тствии кислого катализатора Льюиса, например ЯЬСз, А 1 Сз, ЯпС 1, Р 20, или ВГз.Реакцито проводят предпочтительно при5 температуре от - 10 до 45 С,Исходные эфиры 5- (фурил) -3-метилизоксазол-карбоновой кислоты получают действием смеси соответствующего эфира ацетоуксусной кислоты и пдрида натрия в органиче 10 ском растворителе, например бензоле, на2-фуроилхлорид с последующей обработкойобразующегося алкил-фуроилацетата раствором соляиокислого гидразина,Соединение формулы 1, где К - метил,15 можно превратить в соединение аналогичнойформулы, где К - этил, и наоборот, переводясоответствующий эфир в кислоту, а кислоту - в хлорангидрид и обрабатывая последний соответствующим спиртом, можно снова20 получить эфир,Пример 1. А, Метил-(фурил)-3-метилизоксазол-карбоксилат,Метиловый эфир ацетоуксусиой кислоты(116 г, 1 лоль) медленно добавляют к пере 25 мешиваемой суспензия гидрида натрия (42 г,58,5% в масле, 1 моль), предварительно промытого гексаном, в 2 л сухого беизола (в качестве растворителя можно также использо3вать эфир, толуол или тетрагидрофуран). Затем смесь нагревают при перемешивании примерно 2 час до тех пор, пока не прекратится выделение водорода, после чего сгущенную смесь охлаждают - до 15 С, Фуроилхлорид (130,5 г, 1 моль) прибавля)от с такой скорость)о, чтобы температура поддсрживдлдсь ОкОлО 35 С. Смесь сгиовитс желтой и Оолес текучей. Ддлсс сс выдсржвд)от в течение ночи ри комнатной температуре, затем экстрдгируют ледяной водой (ЗХ 200 мл), сушат над сульфатом мапп)я и удаляют при пони жеипом давлении бензол. Остаток перегон)иот в вакууме и получают 156 г (82%) х)стил.ифуроилацстоацетатд в виде бесцветного масла, т. к)ш. 125 С/0,8 мм рт. ст.Мс)ил - р, - )уроилдцстодетдт (235) , 1,12 лсоль) растворяют в метаноле (800 мл) и добавляют раствор соляпокислого гидроксиламиа (154,5 г, 2,24 моль) в тслой воде (150 мл). Смесь иеремсшивд)от и нагревают с всртикальным холодильником 1,2 час, охлдждд)от и добавляют ледяную воду (15 л). Выпавший осадок отфильтровывдк)т и сушат. Получают 165 г (71%) сырого мстил- (фурил) -3 - мстилизоксазол - 4- карбоксилчтд, после перскристдллизации из смеси бепзол - гексан - белые игольчатые кристаллы, т. пл. 80 - 82 С. Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного рсзоиднсд )шходятся в соответствии со структурой.Найдено, /О. С 58,00; 1-1 4,73; М 6,54, С) 0 Н 9) 0).Вычислено, %: С 57,96; 11 4,35; М 6,76.Б. Метил- (5-нитрофурил) -3-метилизоксазол-карбоксилат.Треххлористую сурьму (0,1 г) растворяют в азотной кислоте (70 мл) и этот раствор медленно в течение 0,5 час при перемешивации добавляют к уксусному ангидриду (1 л), температуру которого поддерживд)от на 0 С. Затем метил- (фурил) -3-метилизоксазол-карбоксилат (105 г, 0,5 л 2 оль) добавляют порциями в течение 0,5 час к перемешиваемой холодной нитрующей смеси, 1 о окончании добавления смесь нагревают, выдер)кивают в течение 0,5 час при температуре 40 С (ие выше 45 С), затем охлаждают и добдвля)от ледяной раствор гидроокиси натрия (190 г, 5,75 моль) в воде (1,8 л). Смесь выдерживают 1 час при 55 С, затем выливают в ледяную воду (5 л), Полученный осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат. После перскристаллизации из смеси этилацетат-гексан получа ют 42,8 г (34/О) целевого продукта в виде хлопьев соломенно-желтого цвета, т. пл. 130 - 132 С. Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса находятся в соответствии со структурой.Найдено, %. С 47,73; 11 2,99; Х 11,04,С)0 Н;ИОа,Вычислено, /О: С 47,62; 11 3,17; М 11,11, П р и м е р 2. А, Этил- (фурил) -3-метилизоксазол-карбоксилат,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты (130 г, 1 люль) медленно добавляют к перемсшиваемой суспепзии гидрида натрия (42 г, 58,5% в масле, 1 моль), предварительно промьггого гексаном, в 2 л сухого бензола. Затем смесь подогревают при перемешивднии 2 час до тех пор, пока нс прекратится выделение водорода, после чего сгуще)шую смесь охлдждщот ирмерно до 15 С. Фуроилхлорид (130, ) г, 1 моль) дооаВляют с т)КОЙ скоростью, чтобы температура гюддерживдлась - 35 С, Смссь становится желтой и более текучей, Ддлсс сс выдерживают в тсчсиис но)и при комнатной температуре, затем экстрагируют ледяной водой (ЗХ 200 мл), сушат пад сульфатом магния и отгон)иот бензол при поиижшшом давлении. Остдток перегонют в вакууме и получают 179,2 г (80%) этил.ссфуроилацетодцстата.Этил-сс-фуроилдцетоацстдт (112 г, 0,5 моль) рчстворяют В этаноле (50 мл) и добдвля 101 раствор соляиокислого гидроксиламина (69 г, 1 люль) в воде (80 мл). Смесь нагревают с вертикальным холодильником 30 )2 ин, здтем добавляют лед)иную воду (1,2 л), смесь охлаждают и фильтруют. Полу )сииос твердое вещество поглощают эфиром (1 л), после чего экстрагиру)от 1 М раствором гидроокиси натрия в воде (ЗХ 100 мл) и водой (2 Л Х 00 лиг), затем сушат цад сульфатом магьп)я и фильтруют. Фильтрат концентрируют до небольшого объема, добавляют холодный гсксап (50 мл) и отфильтровывают выпавший белый осадок. Выход 93,5 г (85/О). После иерскристаллизации из водного этанола получают этил- (фурил) -3-мстилизоксазол 4- карбоксилат в виде кристаллов, т. пл. 72 - 73"С.Б. Этил- (5-нитрофурил) -З-метил изокса. зол-карбоксилат,Раствор треххлористой сурьмы (0,5 г) в концентрированной азотной кислоте (38 мл) добавляют к ледяному уксусному ангидриду (350 мл) ири персмешивании, затем порциями добавляют этил-(фурил)-3-метилизоксазол-карбоксилат (96,2 г, 0,44 моль), После медленного растворения эфира в смеси реакционную смесь нагревают до 40 - 45 С в течение 30 мия, далее охла)кдают до - 10 С и добавляют водный раствор гидроокиси нагрия (65 г в 500 мл воды) с такой скорость)о, чтобы температура, поддерживалась ниже 0 С. Раствор сразу приобретает темно-красную окраску, которая постепенно светлеет. По окончании добавления смесь экстрагируют эфиром (4 Х 500 мл),Соединенные эфирные экстракты промывают 1 М водным раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока раствор после промы)зки не приобретает щелочную реакцию, затем промывают ледяной водой (2 Х 100 мл) и сушат иад сульфатом магния с добавлением древесного угля. После фильтрации и концентрации получают 86 г красного вязкого масла, Последнее извлекают из кремневой ад332624 Предмет изобретения Н.(т-ОХО ХОг 20 Составитель 3. ДатыповаТехред А. Камышникова Корректор Т. Бабакина Редактор 3. Горбунова Заказ 944/7 Изд.366 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытии при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 5сорбционной колонки бензолом и получают 70 г (59%) масла, которое при выдерживапии кристаллизуется. После перекристаллизации из водного этанола получают свстложелтыс кристаллы этил- (5-нитрофурил.2)- З-метплизоксазол-карбоксилата, т, пл. 64 - 66- П р и м е р 3. А. 5-(5-нитрофурпл).3 метилпзоксы.ол-кырбоновая кислоты.Смесь метил-(5-иитрофурил) -3-метилизоксазол.4-кырбоксилата, полученного ио примеру 1 Б (26 г, О,1 яаль), с ледяной уксусной кислотой (200 лл) и концентрированной соляной кислотой (200 лл) пыгервыот с вертикальным холодильником 24 час, затем концентрпруот прп пониженном давлснп примерно до / ес первоначального объемы, добавляют лидинуо воду ( л) и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, 11 осле перскрисгыллизации пз смеси этилацетат-гексан получают 19,5 г (86%) светло-келтой 5- (5-нитрофурил) -3-метилизоксазол-карбоновой кислоты, т. пл. 210 - 211 С, Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса находятся в соответствии со структурой.Найдено, %: С 45,74; Н 2,69; И 11,55, СзНаИ 20 з.Вычислено, %: С 45,37; Н 2,52; И 11,76.Б. Этил-(5-нитрофурил) -3-метнлпзоксазол 4-карбоксилат.Кислоту, полученную в и. А, переводят в хлорангидрид (т. пл, 92 - 95 С) нагревашем с тионилхлоридом в течение 2,5 час с вертикальным холодильником. После обработки хлорангидрида этынолом в присутствии триэтплампна для удаления образовавшегося НС получают сложный этиловый эф:р, т. пл.64 - 66 С.Найдено, %: С 49,88; Н 3,81; К 10,76.С11 о%Ос.5 Вычислено, %: С 49,62; Н 3,75; К 10,53. Способ получения эфиров 5-(5-птрофурпл 10 2)-3-метилпзоксазол- карбоповой кпслоты формулы где Й - метил плп эгпл, отличающимися тем, чго соответствуюппй эфир 5-(фурил)-3-метил пзоксазол-ка рбоновой кислоты подвергают действию пзоыточного количества нитруюцей смеси пз азотной кислоты и уксусного ыпгпдрида с выделением целевого продукта обычньви приемами.2. Способ по п.1, отлачающийся тем,чтонптрованпе проводят прп температуре от - 10 до 45 С.3. Способ по пп, 1 и 2, отлачаощийся тем, что нитрование проводят в присутствии кислого катализатора Льюиса.4. Способ по п. 3, отличающайся тем, что в качестве катализатора Льюиса применяют треххлористую сурьму.