Способ получения галогенпрегнадиенов

О П И С А Н И Е 332623ИЗОБРЕТЕНИЯ Свез Соввтекиз Социалиотиееокиз РвоптблииК ПАТЕНТУ Зависимый от патента/1420248/23-4 Кл, С 07 с 169/30 С 07 с 169/32 Заявлено 15.1 Х.1968 (М 128 Приоритет 17.Х 1.1967,161 67, Швейцария Комитет по делам зобретвиий и открытий при Совете Миииотров СССР(Швейцария) Иностранная фирма Циба АГ,(Швейцария)Ге алво аявитель ЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕНО СБ 210 20ная где К, - свободнаоксигруппа; Ка - оксигруппа; Х - водород,или К 2 и Х соединенводород, свободная оксигруппа, заключ жение 11 Р или 11 а мулы ли этерифициров т двойной связью, или этерифициров ется в том, что в соединения общей т - 2инаяолоИзобретение относится к способу получения новых галогенпрегнадиенов, обладающих физиологической активностью.Известен способ введения оксигрупп в положения 11 а и 11 р с помощью микроорганизмов.Предлагаемый способ получения галогенпрегнадиенов общей формулы где К, и т имеют вышеуказанные значения, вводят оксигруппу микробиологическим способом и выделяют целевой продукт или отщеплением от полученного 11 а- или 11 р-оксисоединения воды, или переводом в простые или сложные эфиры известными, приемами.Для введения оксигруппы в положение 11 р обычно используют микроорганизмы вида Сигии/апа, например Сити/агфа раПеясепз или Сигои/апа 1 ипа/а. Используя микроорганизмы вида Мисога 1 ез, например Мисогасеае, можно ввести оксигруппу в положение 11 а.Этерифицированные в сложный эфир оксигруппы являются производными орто-органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетеро циклического рядов, в частности кислот с 1 - 18 атомами углерода, например муравьиной,3уксусной, пропионовой, масляных и валериановых кислот, в частности и-валериановой кислоты, триметил- или трифторуксусной кислоты, калроновых кислот, в частности р-триметилпропионовой или диэтилуксусной кислоты, энантовой, каприловой, пеларгоновой, каприновой, ундециловой кислот, например ундециленовой кислоты, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой или стеариновой кислот, в частности олеиновой кислоты, циклопропан-, циклобутан-, циклопентан- и циклогексанкарбоновой кислоты, циклопропилили циклобутилметанкарбоновой кислоты, циклопентил- или циклогексилэтанкарбоновой кислоты, циклопентил-, циклогексил- или фенилуксусной кислот, или пропионовых кислот, бензойной кислоты, феноксиалкановых кислот, в частности феноксиуксусной кислоты, дикарбоновых кислот, как янтарная, фталевая, хинолиновая кислоты, фуран-, 5-третбутилфуран- и 5-бромфуран-карбоновой кислот, никотиновой или изоникотиновой кислоты, или сульфокислот, как бензолсульфокислота, фосфорных или серных кислот.Эфирные группы могут быть, производными ортокарбоновых кислот, например ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой кислоты, причем из названных дикарбоновых кислот можно получить циклические 17,21- сложные эфиры,Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными спиртов с 1 - 18 атомами углерода, в частности низших алифатических спиртов, например этилового, метилового, пропилового, изопропилового, или аралифатических спиртов, как бензиловый, или гетер оциклических спиртов, как а-тетрагидропиранол или а-фуранол.Для получения ненасыщенных в положениях 9, 11 стероидов из соответствующих 11 а- или 11 Р-оксисоединений применяют в качестве дегидрирующих средств, например, хлорокись фосфора в пиридине, И-галогенамид или Х-галогенимид, например И-бромсукцинимид, и двуокись серы в безводных условиях, преимущественно в пиридине.Свободные оксигруппы этерифицируют в сложный эфир в положениях 17 и 21. Можно получить как сложные 17 а. или 21-моноэфиры, так и сложные 17 а,21-диэфиры. Для получения сложных 21-моноэфи ров 21-оксисоединения обрабатывают производными карбоновых кислот, преимущественно ангидридами или галоидангидридами кислот, в присутствии третичного основания, например пири- дина.Свободная оксигруппа в положении 17 а может быть этерифицирована в сложный эфир ангидридом карбоновой кислоты, особенно ароматической сульфокислоты, например и-толуолсульфокислоты, в качестве катализатора. Затем омыляют 21-сложноэфирную группу в мягких условиях, используя растворы карбоната или бикарбоната щелочного металла в водном алифатическом спирте, например в метаноле или этаноле,3326234Сложные 17 а-моноэфиры можно получитьи другим способом. 17 а- и 21-свободные окси группы подвергают реакции обмена со сложным ортоэфиром типа К - С(ОК )з, где К - водород или алкил, а К" - алкил, в присутствии сильной кислоты, например и-толуол сульфокислоты, как катализатора, в инертном растворителе, например в бензоле, При этом получают циклические сложные 17 а,21-орто.10 эфиры, Затем при обработке слабой органической кислотой, например щавелевой, селективно гидролизуют сложную 21-эфирную связь и полу чают сложный 17 а-моноэфир.Можно проэтерифицировать свободную оксигруппу в положении 21 в простой эфир с,помощью вышеуказанных спиртов. Так, простые 21-тетрагидропираниловые эфиры получают в среде таких растворителей, как, например, тетрагидрофуран, простой этиловый эфир или хлороформ, в присутствии хлорокиси фосфора.П р и м е р 1, В 1 л стерилизованного питательного жидкого раствора, содержащего 20 г пептона и 50 мл Сот з 1 еер Бдиог, добавляют 30 мл растущей культуры Сиии 1 апа 1 ипа 1 а, полученной из выращенной на агаре культуры грибка в той же среде, затем встряхивают 48 час при 28 С с аэрацией, В,полученную культуральную среду добавляют расзотвор 0 5 г Л 4-2-хлора-фтора-метил)17 а,21-диокси,20-диоксопрегнадиена в 50 мл этанола и встряхивают 48 час при 28 С с аэрацией, По окончании ферментации культур альный раствор отсасывают на нутчфильтре и фильтрат экстрагируют метиленхлоридом. Высушенныи над сульфатом натврия экстракт выпаривают, остаток растворяют в смеси толуол.этилацетат (1:1) и хроматографируют на колонне, для заполнения которой 25 г силикагеля смешивают с указанной выше смесью растворителей. При кристаллизации элюированных этилацетатом однородных фракций получают Л 4-2-хлор-афтора-метилРа,21-триокси,20 - диоксопрегнадиен, т. пл. 181 в 1 С.Пример 2. При ацетилировании полученного в примере 1 продукта ангидридом уксусной кислоты в пиридине при температуре 0 С получают У 4-2-хлор-ба- фтор - 16 а - метил Р, 17 а-диокси- ацетокси,20-диоксопрегнадиен, 32,4 г которого растворяют в 165 мл пиридина. Перемешивая, в атмосфере азота в течение 10 мин при 20 - 25 С приливают раствор 17,1 г Х-бромсукцинимида в 285 мл пиридина. Коричневатую реакционную смесь охлаждают до ( - 12) - ( - 13)С. Затем при постоянном и все увеличивающемся охлаждении от - 12 до - 20 С прибавляют в течение 50 - 70 мин не слишком сильным потоком двуокись серы до тех пор, пока в реакционном растворе не будет обнаруживаться активный бром. Вводят двуокись серы еще в течение 15 - 20 мин и после прекращения охлаждения к коричневой, частично кристаллической реакционной смеси прибавляют 2250 мл воды 65 по каплям, сначала медленно, потом все бы332623 сн,я,С=О Предмет изобретения где К 1 - свободная или этерифсигруппа;Й 2 - оксигруппа;Х - водород рованная Составитель Г. Жуковаактор Т. Шарганова Техред А. Камышникова Корректор Т. Бабакин аказ 1572/14 Изд.366 Тираж 448 Подписн ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров ССС Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5пография, пр. Сапунова, 2 стрее, в течение 1,5 - 2 час. При постепенном повышении температуры до 20 - 25 С медленно выкристаллизовывается продукт, который фильтруют на нутч-фильтре, промывают 1000 мл воды и сушат в вакууме при 50 - 60 С. Получают 29,1 г Л 4 фа-фтор-хлор 16 а-метила-окси- ацетокси,20 -диоксопрегнатриена, т. пл. 128 в 1 С, акр -- = - 8 (с=1,0, хлороформ). Х,с 247 ммк (этиловый спирт высшей очистки), е 15900,1. Способ получения галогенпрегнадиенов щей формулыСН 2 К,или К 2 и Х соединены двойной связью, а У - водород, свободная или этерифицированная оксигруппа, отличающийся тем, что в положение 11 р или 11 а соединения общей фор- мулы где К, и У имеют вышеуказанные значения,вводят оксигруппу микробиологическим способом, с выделением целевого продукта илиотщеплением от полученного 11 а- или 11 рО оксисоединения воды, или переводом в простые или сложные эфиры известными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтооксигруппу в положение 11 р вводят с по мощью микроорганизмов вида Сигои 1 апа, например Сигии 1 апа раПезсепз или Сигои 1 ападжипа 1 а.3. СпосооксигруппО мощью мипример М б по п. 1, отличающийся тем, что у в положение 11 а вводят с по кроорганизмов вида Мисога 1 ез, на исогасеае.