330635

330635 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Сове Советских Социвлистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 15,7.1970 ( 1447253/23-4) М. Кл. С 07 с 1 53 06 риоритет 16,7,1969,38183/69, Япония Комитет по делам зобретеиий и открыти при Совете Мииистро СССРУДК 547.821.2 (088.8) публиковано 24.1.1972 члете Дата опубликования описания 1 Х 1.197 Авторыизобретени Иностранцымото, Сигехо Ииаба, Тосиюки Хиизуми, Мицухиро Акацу, ИсамуКазуо Мори и ТакахирИностранная фирмаитомо Кемикал КО, ЛТД(Япония) Заявите СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА к способу получеензодиазепина, об- армакологическими мя атомами па; или трифторметилгруп К - алуглерода;п - цел или их соле изводное 2- лы тх пр мулы-СОС Нов 2 вСН 1 К 2 Кз, К 4 и и имеютачения,ргают взаимодействиюой продукт выделяютии или в виде соли обычдставителями солей яв(гидрохлориды), бромг риведенные выс окислителем; где К ше зн подве целен 5 стоян Пре ратыв свободном соными приемами.тяются хлоргиддраты, сульфад, нитро- или где К 1 - атом водорода, талотрифторметилгруппа;К 2 и Кз каждый в отдельндорода, хлор, бром, алкил с сти - атом во- одним-четырьИзобретение о яния новых произладающих цен фсвойствами.Способ основан на извеления 2-аминометилиндолпятичленного цикла до сОписывается способ,поизводных бензодиазепина тной ра смичленучеБияобщей еакции окисрасширением ного. новь о фор ил с одним-четырьмя атомах ое число от 1 до 3;, заключающийся в том, что праминометилиндола общей формты или фосфаты. К используемым в предлагаемом способе окислителям относятся, например, озон, перекись водорода, надкислоты (например, надмуравьиная, пербензойная), хромовая кислота и перманганат калия, Обычно реакция идет легко при комнатной температуре, но ее можно вести прп более высокой или более низкой температуре, например, в интервале от О до 100 С, или при точке кипения растворителя, предпочтительно в интервале от 10 до 60 С, в зависимости от заданных условий регулирования реакции, а также в зависимости от используемого при этом окислителя, Предпочтительным окислителем является озон или хромовая кислота. Реакцию целесообразно вести в среде растворителя, Выбор растворителя зависит от используемого окислителя, его выбирают из группы, включающей воду, ацетон, четыреххлористый углерод, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту и т. п, Окислитель применяют в стехиометрических количествах или с избытком. При окислении хромовой кислотой в среде уксусной кислоты целесообразно брать хромовую кислоту с двух-трехкратным избытком против эквимолярного количества, а реакцию можно вести при комнатной температуре, Производное 2-аминометилиндола растворяют или суспендируют в растворителе, затем в раствор или суспензию добавляют окислитель при перемешивании. При окислении озоном реакцию целесообразно вести при комнатной температуре, 2- аминометилиндольное производное растворяют или суспендируют в растворителе, например муравьиной кислоте, уксусной кислоте, четыреххлористом углероде, и озон барботируют в раствор или суспензию при перемешивании.Целевой продукт выделяют из реакционной смеси в неочищенном виде экстракцией, азатем очищают перекристаллизацией из соответствующего ра.творптеля, например этанола, изопропанола, известными способами. Полученные таким образом производные бензодиазепина образуют аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, например с соляной, бр омистоводор одной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, винной, янтарной, лимонной, камфарсульфокислотой, этансульфокислотой, аскорбиновой, молочной кислотой и т. п.При мер. Раствор 1 г хромового ангидрида в 1 мл воды приливают к смеси 1 г гидрохлорида 1- (р-ацетоксиэтил) -2-аминометил- фенил-хлориндола в 20 мл уксусной кислоты, Смесь перемешивают около суток при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают водным раствором аммиака (едким аммонием) и эк 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4страгируют эфиром. Обьединяют эфирные экстракты и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют, Остаток хроматогра. фируют на силикагеле, элюируют хлороформом, получают 1-(р-ацетоксиэтил) -5-фенил-(- хлор,3- дигидроН - 1,4 - бензодиазепин-он. Его гидрохлорид получают взаимодействием с эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона; получают бесцветные призмы с т.пл.193 - 195 С (при разложении),Аналогичным образом получают следующие соединения1-(Р - ацетоксиэтил) - 6 - фенил,3-дигидро Н,4-бензодиазепин-он;1- (р - ацетоксиэтил) - 5-фенил-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - ацетоксиэтил) - 5-фенил-бром,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - ацетоксиэтил)-5-фенил-нитро,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - ацетоксиэтил) - 5 -фенил-трифторметил,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р-ацетоксиэтил)-5-фенил-(или 8) - хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1 - (р - ацетоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил)- 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - ацетоксиэтил) - 5 - (о - бромфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензоди азепин-он;1- (р - ацетоксиэтил) -5- (о-хлорфенил) -7-нитро,;5-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - ацетоксиэтил)-5-(о-толил) -7-хлор,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - пропионилоксиэтил) - 5- фенил-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - пропионилоксиэтил)-5-(о-хлорфенил)- 7-хлор,3-дигидро -2 Н,4-бензодиазепин-он;1-(р - бутирилоксиэтил) -5-фенил-хлор,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - ацетоксипропил) - 5 - (о-хлорфенил)-7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-ацетоксиметил-(о - хлорфенил) - 7 - хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(а - ацетоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(у-ацетоксипропил)-5 -(о-хлорфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(7-ацетоксипропил)-5 - фенил-хлор - 1,3- дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(у - ацетоксипропил) - 5-(о-толил) -7-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(Р - ацетоксиэтил) - 5 - (и - хлорфенил) - 7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(Р- изобутирилоксиэтил)-5-(о-хлорфенил)- 7-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(Р - изобутирилоксиэтил) -5-фенил-хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он;1-(р - валерилоксиэтил) -5-(о-хлорфенил) -7- хлор,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он. Предмет изобретения 1, Способ получения производных бензодпазепипа общей формулыРедактор Е. Хорииа Корректор О. Тюрина Заказ 2025/16 Изд.645 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где К, - атом водорода, галоид, нитро- или трифторметилгруппа;Ка и Кз каждый в отдельности - атом водорода, хлор, бром, алкил с одним-четырьмя атомами углерода или трифторметилгруппа;Ка - алкил с одним-четырьмя атомами углерода;п - целое число от 1 до 3;или их солей, отличающийся тем, что производное 2-аминометилиндола общей формулы где Кь К 2, Кз, К 4 и п имеют приведенные выше значения,подвергают взаимодействию с окислителем, с15 последующим выделением целевого продуктав свободном состоянии или в виде соли обычными приемами,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вкачестве окислителя, применяют озон, пере 20 кись водорода, надкислоты, хромовую кислоту или перманганат калия,3. Способ,по п, 1, отличающийся тем, чтореакцию проводят в среде инертного растворителя,