Патентно-техкл4еснде

30957 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗаявлено 06.71,1968 ( 1247662/1362685/23-4)Приоритет 06.И.1967,25999, АнглияОпубликовано 09.711,1971. Бюллетень22Дата опубликования описания 15,11.192 МПК С 0 с 87 Комитет обретеии елам аткрыти ииистров ДК 547.867,5(088.8) и Сове Авторизобретет Иностранец Марсель Пессон(Франция) Иностранная фирма аборатуар Роже Беллонс 27 Его Д 3 аявител СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-КЕТО-КАР БОКСАМ ИДОАЛ К ИЛ,3-Д И ГИДРО 1,4-БЕНЗОКСАЗИ НА Изобретесоединенийральную нболеутоля 2слаблять ьвоспалителвием. ится к получющих влиянсистему, иствием, спосопротивосудорпротивоожо ние относоказыва ервную ощим дей тускулы, ьцым и нию новых е ца цент- обладающих постыл расжным антиовым дейстЭти соедфармацевт Г 1 редлаг4-карбокса сазина об 15 ь щело ,4-бецз низшии а ил, прямо ые или раз ид, низши где Кьначения,Зависимый от патентаицения могут нанти применение в ческой промышленности.емый способ получения 3-кето-а мидоалкил - 2,3-дигидро,4-бензо щей формулы 1 где К, - водород,или разветвленный,Кз, Кз, К 4 МОГут ИМЕТЬ ОдИНаКличные значения - водород, га алкил, прямой или разветвленный, низший алкоксил,К 5 - водород, низший алкил, К-цизш.-диалкиламицокарбоксамидогруппа,Кв и Кт могут иметь одинаковые илп различные значения - водород, арил, низший алкил, оксиалкил, или Кб и К, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с пятью- или шестьючлеццымц кольцами, которые могут содержать другие гетероатомы, такие, как пирролидил, пиперидил, морфолил или пиперазшшл, основан ца известной реакции вторичного амина с а-галоидамндом.Способ заключается в том, что сол. ного металла З-оксо,3-ди гидро- оксазцца общей формулы 11Кт,Кз, К 4 имеют вышеуказаннйе 1 К; К.Мс - щелочной металл, подверггнот взаимодействию с а-гялоидямцдом общей формулы 111 где Х - галоид,Ко, К 7 имеют вышеуказанные значения.Процесс желательно вести в среде спирта, например третичного бутилового спирта. Продукты выделяют известным способом.а-Галоидамидами могут быть хлор-, бромцли йодопроизводные, В случае использования хлорпроизводных амидов в реакцию можно добавить катализатор - небольшое количество бромистого или йодистого калия. Можно также повысить скорость реакции, разбавляя среду равным объемом диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре 80 - 100 С, С некоторыми а-галоидамидами, у которых галоидный атом особенно активен, реакцию можно проводить при комнатной температуре.Особенно интересен случай, когда а-галоцдамиды являются третичными. При использовании а-галоидных вторичных амидов в качестве побочных продуктов иногда образуются 2,5-диоксопиперазины, дизамещенные в положении 3,6, в результате самоконденсации двух молекул галоидного амида и двух молекул галоидводородной кислоты.К,М - Тризамещенные галоидпроизводцые малондиамида также оказываются пригодными для этого типа реакции. При этом получают соединения формулы 1, где Кз - Х-диалкилкарбоксамидогруппа. П р и м е р 1. Получение 3-кето-карбоксямидометил,3-дигидро,4-бензоксазина.Раствор третичного бутилата калия, полученный ца основе 2,62 г металлического калия и 100 смз третичного бутилового спирта, интенсивно перемешивают, затем добавляют к 10,1 г З-оксо,3-дигидробецзоморфолина, После перемешивания в течение 15 - 20 мин при комнатной температуре вносят 6,5 г хлорацетамида и нагревают 4 час с флегмой. После охлаждения нерастворимые продукты отделяют фильтрованием, а растворитель выпаривают, Остаток соединяют с нерастворимой частью и все поглощают 200 смз воды, Твердый продукт сушат, промывают 2)(50 смз МаОН, чтобы выделить З-оксо,3-дигидро,4- бензоксазин, который це прореагировал; затем промывают водой и сушат. Выход 10,54 г (76,3%, После очистки перекристаллизацией в диметилформамиде получают 7,42 г 3-оксокарбоксамидометил - 4,2,3-дигидро,4 - бензоксазина; т, пл, 260 С,Вычислено для СоНоМгОз, о/о С 58 251Н 4,89; Л 13,58. Найдено, /,: С 58,32; Н 4,97; Х 13,53,5 10 15 20 25 30 35 46 45 50 55 60 65 411 рц мер 2, Получсгце 3-кето-М-о-толил-кярбоксямцдометцл,3-дцгцдро,4 - бензоксазиця.Раствор третичного бутилата калия получают растворением 2 г калия в 100 смз третичного бутилового спирта. Когда температу.ра снизится до 30 - 40 С, добавляют при перемешивации 7,45 г З-оксо,3-дигидро,4-бензоксазина, затем 10,08 г хлорацетилтолуидина. После 2 час перемешивания при комнатной температуре содержимое колбы (взятое целиком) разбавляют приблизительно 100 смз этанола. Твердый осадок сушат, промывают водой, чтобы растворить минеральные соли, и кристаллизуют в диметилформамиде. Выход 9,14 г (61,6% ), т. пл, 229 С,Вычислено для С пН КгОз, /оС 68,90; Н 5,44; Х 9,45.Найдено, /о, С 68,57; Н 5,35; Х 9,39.П р и м е р 3, Получение 3-кето-карбоксамидометил-б-трет-бутил,3 - дигидро,4-бензоксазина.К раствору третичного бутилата калия, полученному как и в предыдущих примерах на основе 2,05 г металлического калия и 50 смз третичного спирта, добавляют при 50 С приблизительно 10,25 г З-оксо-б-трет-бутил,3- дигидро,4-бензоксазина, затем 50 смз безводного диметилформамида (ДМФ), Смесь перемешивают до получения прозрачного раствора, вносят 0,126 г йодистого калия, затем 5 г хлорацетамида, Перемешивание продолжают при температуре около 105 С до тех пор, пока среда не станет нейтральной. Наибольшую часть растворителя отгоняют на водяной бане в вакууме. Остаток отбирают при помощи 500 смз воды и экстрагируют бензолом (500 смз). Органическую фазу промывают 2 и. едким натром, затем водой. После сушки (Мд 304) и выпаривания растворителя остаток кристаллизуют в смеси этилацетата - гексац. Выход 9,22 г (70/о), т. пл. 142 С.Вычислено для С,Н,зХгОз, %: С 64,10;1 6,92; Х 10,68.1-1 айдено, /о: С 64,03; Н 6,90; Х 10,80.В табл. 1 и 2 приведены константы соединений, полученных по предлагаемому способу,П р и м е р 63, Получение 5-этил-кетобис- (К-пецтаметиленкарбоксамидо) - 4-метил,3-дигидро,4-бензоксазина,Аналогично примеру 1, получают раствор третичного бутилата калия на основе 100 смз третичного бутанола и 2 г калия. К еще теплому раствору добавляют при хорошем перемешиванци 8,86 г 2-этил-оксо,3-дигидро,4-бензоксазина, затем 17,4 г Х,Х-пентаметиленбромомалеиндиамида. После нагревания в течение 2,5 час с флегмой растворитель отгоняют в вакууме, остаток отбирают водой (1.00 смз) и экстрагируют эфиром. Органический раствор промывают 3 раза 2 и. едким натром и водой, затем сушат (МАЗО). В результате выпаривания растворителя получают вязкий остаток, который после обработки 50 смз петролейного эфира кристаллизуется,Соединения общей формулы Вб СН - С ККтК 5 Б 7=К 5=Н ) С 59,99 Н 5,49 М 12,72 С 62,89 Н 6,50 Х П,23 С 66,64. Н 6,99 Х 9,72 С 61,52 Н 6,02 И 11,96 С 64,10 Н 6,92 М 10,68 С 66,18 Н 7,64 И 9,65 С 67,52 Н 7,33 И 9,27 С 59,99 Н 5,49И 12,72 С 62,89 Н 6,50 Х 11,28 С 66,64 Н 6,99 М 9,72 С 59,66 Н 5,74 М 12,98 С 63,10 Н 6,63 И 11,39 С 66,71 Н 7,14 Х 9,82 С 61,39 Н 6,13 М 12,14 С 64,41 Н 6,97 И 10,88 С 66,18 Н 7)74 Х 9,62 С 67,92 Н 7,33 М 9,27 С 60,24. Н 5,63 И 12,88 С 62,52 Н 6,53 Х 11,35 С 66)67 Н 7,03 Х 9,80309517 Продолжение табт Точказплавления(и) К,=К 7=НС)гН 1 зСХ гСб Эмпирическая формула1 Кбйт -СыНпСнчзОзКб = Кт = СНзС изН иЧзОз С 62,90 Н 6,34 И 11,38 80 С 62,89 Н 6,50 1 ч 11,28 62 СНз 136 (а) з Растворнтели; см. табл. 1 на, после перекристаллизации пз этилацетата т, пл, 184 С. Выход 57%.55 Вычислено для СзНз 7 ХзОз, %: С 65,48;Н 7,06; М 10,90.Найдено, %; С 65,61; Н 6,80; Х 11,03. П р и м е р 65. Получение 3-кето-бис-(Х-пен таметиленкарбоксамидо) - 4 - метил- метил 2,3-дигидро,4-бензоксазина.Продукт (т. пл. 182 С) получают аналогично примеру 4, используя З-оксо-метил,3- дигидро,4-бензоксазина. Он кристаллизуется 65 из этилацетата. Выход 62.4. Твердый продукт (13,31 г) сушат, затем кристаллизуют из окиси изопропилена, Выход 10,96 г (53%), т. пл. 138 С.Вычислено для СззНз 1 МзОб, %: С 66,80; Н 7,56; К 10,16.Найдено, %: С 67,33; Н 7,78; М 10,17. П р и м е р 64. Получение 3-кето-бис- (И-пентаметиленкарбоксамидо) - 4-метил,3 - дигидро,4-бензоксазина.Продукт получают по примеру 4 действием Х,М-пентаметиленбромомалондиамида на калиевую соль З-оксо,3-дигидро,4-бензоксазиС 51,86 Н 4,35 И 11,0 С 13,9 С 55,22 Н 5,35 И 9,91 С 12,54 С 59,52 Н 5,92 ч 8,67 С 10,98 С 44,18 Н 3,70 Х 9,37 С 47,70 Н 4,62 Х 8,76 С 49,91 Н 3,77 ч 11,64 С 14,73 С 53,63 Н 4,87 И 10,43 С 13,20 С 58,35 Н 5,55 Ч 9,07 С 11,48 С 51,78 Н 4,58 ч 11,22 С 13,85 С 55,60 Н 5,56 И 9,93 С 12,44 С 59,21 Н 6,09 И 8,54 С 11,17 С 44,06 Н 3,95 И 9,38 С 47,74 Н 4,81 М 8,78 С 49,75 Н 3,61 тч 11,88 С 14,69 С 54,00Н 4,87 И 10,43 С 13,20 Н 58,20 Н 5,55 И 9,07 С 11,48,г 11.вСН - СОА175 15 Х" 40 е где значе Ме -модейс лы:одвергают взаим общей форму.К,Х - СН - СО 1 ч 50 где Х - галоид,Ко, Кт имеют вышеуказанныеоследующим выделением продуым способом.2. Способ по п. 1, отличающийсяпроцесс ведут в спиртовой среде,третичного бутилового спирта. значения, сктов извести 55 нтем, что апример Составитель С. Полякова Редактор Л. Ушакова Техред 3. Тараненко Корректор Н, РождественскаЗаказ 65014 Изд. М 1489 Тираж 473 ПодписноеЦ.ИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, 7 К, Раушская иаб., д. 45 ипография, пр. Сапунова Вычислено для Сг 1.1 гоХзО, %: С 66,14;11 7,32; Х 10,52.Найдено, о/о. С 66,36; Н 7,56; 1 к 10,62.П р и м е р 66. Получение 3-кето-бис-(Х-пентаметиленкарбоксамидо) - 4-метил-хлор,3- дигидро,4-бензоксазина.Продукт получают аналогично примеру 4, используя калиевую соль З-кето-хлор,3- дигидро,4-бензоксазина, с выходом 63 о/о после перекристаллизации из смеси бензол - циклогексан. Т. пл, 145 С.Вычислено для СгНгоС 1 Кз 01, о/о С 60,00; Н 6,24; М 10,00.Найдено, /,: С 60,00; Н 6,48; М 10,05.П р и м е р 68. Получение 3-кето-бис-(Х-диметилкарбоксамидо) - 4-метил - 2,3 - дигидро,4-бецзоксазина.Продукт получают аналогично способу, описанному в примере 4, действием К,М-тетраметилбромомалондиамида на калиевую соль З-кето,3-дигидро - 1,4-бензоксазипа, После перекристаллизации из этилацетата т. пл.154 С. Выход 48%Вычислено для Сг 5 НоХз 04, о/о . С 59,00; Н 6,27; 1 м 13,76.Найдено, /,; С 59,16; Н 6,46; г 1 13,88.В тех же условиях взаимодействием И,Х- тетраметилбромомалондиамида с 3 - оксо,3- дигидро,4-бензоксазинами, получают следующие соединения:2-этил-кето- бис-(К - диметилкарбоксамидо)-4-метил - 2,3 - дигидро - 1,4 - бензоксазип, после перекристаллизации из окиси изопропилена т, пл. 116 в 1 С. Выход 43% .Вычислено для С 7 НгзИзО, о/о . С 61,25; Н 6,95; И 12,61.Найдено, о/,; С 61,27; Н 7,08; Х 12,66.3-кето-бис- (К - диметилкарбоксамидо - 4-метил- метил - 2,3 - дигидро - 1,4 - бензоксазин, после перекристаллизации из смеси бензол - циклогексан т. пл, 205 С, Выход 31%.Вычислено для СеНгКзОь % . С 60,17; Н 6,63; К 13,16,Найдено, /о. С 60,23; Н 6,80; И 13,01.3 - кето - бис - (1 м - диметилкарбоксамидометил) -4,6 - хлор,3 - дигидро - 1,4 - бепзоксазин, после перекристаллизации из метанола т. пл.199 С. Выход 43 о/оВычислено для С 1 зН 1 зС 1 Хз 01, о/о: С 53, 02; Н 5,34; М 12,27; С 1 10,43.Найдено, о/о. С 53,01; Н 5,71; К 12,26; С 1 10,68.Систематическое фармакологическое исследование соединений, описанных выше, было направлено на определение их активности - болеутоляющей, жаропонижающей и антивосполительной, а также па определение действия их па центральную нервную систему. 1. Способ получения производных 3-кетоо 7-4-карбоксамндоалкил,3 - днгидро - 1,4-бен зоксазпна общей формулы где К, - водород, низший алкил, прямой или разветвленный,Кг, Кз, К 4 могут иметь одинаковые или различные значения - водород, галоид, низший 20 алкпл, прямой или разветвленный, низший алкоксил,Кз - водород, низший алкил, 1-низш.-диалкиламинокарбоксамидогруппа,К, и К, могут иметь одинаковые или раз личные значения - водород, арил, низший алкил, оксиалкил, или К; и Кт вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с пятью- или шестьючленными кольцами, которые могут содержать другие 30 гетероатомы, такие, как пирролидил, пиперидил, морфолил или пиперазинил, отличающийся тем, что соль щелочного металла 3-оксо,3-дигидро-,4-бензоксазина общей формулы 35Кч Кь Кг, Кз, К имеют вышеуказанныя,щелочной металл, птвию с сс-галоидамидо