Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина

(51)5 С 07 О 473 18 ГОСУДАРСТВЕН )О ИЗОБРЕТЕН ПРИ ГКНТ ССС Й КОМИТЕТМ И ОТКРЫТИЯМ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ ого синтеза АН уч но-исследова ологии и микро га, В,А.Клявиня,и О.Т,Андреева М 1567671,РСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Институт органическЛатвССР, Белорусский нтельский институт эпидембиологии(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 92-ОКСИЭСИ М ЕТИЛ)ГУАН И НА Изобретение относится к способу получения 92-оксиэтоксиметил)гуанина(медицинский препарат ацикловир), который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.Известен способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина взаимодействием 2,9-диацетилгуанина и 2-окса,4-бутандиолдиацетата в толуоле в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при кипячении в течение 16 ч и обработкой выделенного 92-ацетоксиэтоксиметил)2-ацетилгуанина щелочным агентом.Недостатками способа являются относительно низкое качество целевого продукта и длительность процесса.Цель изобретения - повышение качества продукта и упрощение процесса,Поставленная цель достигается тем, что согласно способу. получения 92-оксиэтоксиметил)гуанина взаимодействием 2,9-диацетилгуанина и 2-окса,4-бутандиолдиацетвта(57) Изобретение касается замещенных гуанина, в частности получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, применяемого в медицине, Цель - повышение качества целевого продукта и упрощение процесса, Его ведут реакцией 2,9-диацетилгуанидина и 2- окса,4-бутандиолдиацетата в среде сульфолана при его массовом соотношении с исходным гуанином 1:(5-2,5) и при 140- 160 С в присутствии сильной кислоты с последующей обработкой выделенного 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетилгуанина щелочным агентом, Эти условия сокращают длительность процесса и повышают качество целевого продукта (степень чистоты 98 и выше против 92) при выходе его до 55. процесс проводят при 140-160 С в присутствии сильной кислоты в качестве катализатора с введением в реакционную смесь сульфолана в весовом соотношении диа цетил гуан ин; сульфолан 5,0-2,5:1, выделенный 9(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетил гуанин обрабатывают щелочным агентом,П р и м е р 1, 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин.Смесь 0,280 кг (1,2 моль) 2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг(1,8 моль) 2-окса,4-бутандиолдиацетата и 0,006 кг и-толуолсульфоновой кислоты нагревают до 140-145 С (в массе) и подключают вакуум (водоструйный насос) для удаления уксусного ангидрида, образующегося в ходе реакции, Смесь выдерживают 1 ч при 155 С и остаточном давлении 50-60 мм рт.ст. Смесь охлаждают до 120 С и при перемешивании добавляют 60 мл сульфолана, охлаждаютдо 60 С и добавляют 400 мл хлороформа, Через 3 ч выпавший осадокотфильтровывают и промывают на фильтрехлорофорл 1 ом (бх 100 мл) Перек ристаллизоеыеают из 2,3 л воды (из расче 1 а 12 мл водына 1 г продукта). К полученному осадку добавляют 1,4 л 327(-ного водного метиламина. Смесь нагрееают при 75-80 С дорастворения осадка и еще 30 мин. Растворупариеают, сухой остаток перекр сталлизовывают из воды, Получают 0,147 кг (55)9-(2.оксиэтоксиметил) гуанина, считая на2.9-диацетил гуан ин,810,44 на пластинках силуфол УФвсистеме хлороформ; эта нол: вода 20:14.1,УФ-спектрА, нм (39 Г); рН 2,254 (4,10),пл, 262 (3,99=; рН 7,252 (4,13), пл, 272 (3,99):рН 12,258 (4,04) 268 (4,04),Н ЯМР-спектр(ОМСО-О 5),д, м.д: 10,61(с, 4 Н); 7,80 (с, 8-Н); 6,49 (с, Г 4 Нр): 5,33 (с,ВСНК); 4.64 (ушир,с ОН); 3,43 (с,ОСН;СНБО)Найдено4: С 42,58; Н 4,87, М 31,32,СВН 11 М 503.Вычислено. ; С 42,66; Н 4,92; М 31,09.П р и м е р 2 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин.Смесь 0,280 кг (1,2 моль) 2,9.диацетилгуанина, 0,317 кг (1,8 моль) 2-окса,4-бутандиолдиацетата, 0,006 кг и-толуолсульфоновойкислоты и 130 мл сульфолана нагревают до140-145 С (в массе) и подключают к водоструйному насосу. Температуру повышаютдо160 С и выдерживают в течение 0,5 ч. Смесьохлаждают до 60 С и добавляют 400 мл хлороформа. Через 3-4 ч выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтрехлороформом (бх 100 мл), Перекристаллизовыеают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1,4 л 32 оь-ноговодного метилалина, смесь нагревают гри75-80 ОС до растворения осадка и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. Растворупаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 0,139 кг (5276,считая на 2,9-диацетилгуанин) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуа нина,Физико-химические константы, как епримере 1,П р и м е р 3, Смесь 0,280 кг (1,2 моль)2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг (1 8 моль) 2 окса,4-бутандиолдиацетата, 0,006 кг п-толуолсульфоновой кислоты и 0,056 кг (45 мл)сульфолана (соотношение диацетилгуанин:сульфолан 5;1) нагревают до 145 С (в массе)и подключают к водоструйному насосу, Температуру повышают до 160 С и выдерживают в течение 0,5 ч, Смесь охлаждают до 60 Си добавляют 400 мл хлороформа. Через 4 чвыпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (бх 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мл). Перехристаллизоеывают из воды, К полученному кристаллическому еещес 1 еу добавляют 1.4 л 32-ноо водного метиламина, смесь нагревают при 80 С до растворения осадка и выдерживают при этой температуре 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристиллизовывают из воды. Получают 0,134 кг (50, считая на 2,9-диацетилгуанин) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанинаП р и м е р 4 (по прототипу).Смесь диацетилгуанина (5 г), диацетата 2-окса,4-бутандиола (б г) и и-толуолсульфокислоть (0,12 г) в толуоле (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, Смесь охлаждают до комнатной температуры и еыпавший осадок отфил,тровыеают. Получают 0,32 г вещества, состоящего из смеси 2-ацетамидо(2-ацетилоксиэтоксиметил)гипоксантина и 2-ацетилгуанина. При упаривании толуола получено еще 2,8 г осадка. Осадки высушивают и добавляют к 40.;ь-ному водному метиламину (35 мл), Смесь кипятят 40 мин. охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют этанол (20 мл), осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают 92-оксиэтоксиметил)гуанин (3,2 г). Выход 65. Содержание основного вещества определяют методом ВЭЖХ на хроматографе Оц Ропт, мод. 830, в качестве детектора используют рефрактометр УФ, 254 нм; колонка длиной 0,25 м и диаметром 4,6 мм; сорбент - силасорб С 18 (10 мк). эффективность - не менее 1500 ТТ. Подвижная фаза - изопропилоеый спирт;уксусная кислота вода:додецилсульфат натрия (100 25.875; 0,02 М); линейная скорость 3,12 мм/с; температура колонки 25 С,На хроматограмме обнаружен пик основного вещества (время удерж. - 2,22 мин), пик гуанина (6,61 мин), пик 7-(2-оксиэтоксиметил)гуанина (4,8 мин).Содержание основного вещества составляло 92;ь, гуанина - 3% и 7-(2-оксиэтоксилсетил)гуанина - 5,Таким образом, известный способ не дает воэможности получить продукт со степенью чистоты не менее 98 6,П р и м е р 5, Смесь 0,280 кг (1,2 моль) 2,9-диацетилгуанина, 0,317 кг (1,8 моль) 2- окса,4-бутандиолдиацетата, 0,006 кг и-толуолсульфоновой кислоты и 60 мл сульфолана нагревают до 145 С (в массе) и вакуумируют (еодоструйный насос). Температуру повышают до 160 С и выдерживают в течение 0,5 ч, Смесь охлаждают до 60 С и добавляют 400 мл хлороформа, Через 4 ч1705296 этой температуре в течение 2 ч, Далее обрабатывают, как описано в примере 2. Получают 0,3 г (12 6) 92-оксиэтоксиметил)гуанина, содержащего по данным ВЭЖХ 967, основ 5 ного вещества и 4 (, гуанина.П р и м е р 8, Смесь по примеру 3нагревают до 170 С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Смесь темнеет, Обрабатывают как описано в при 1 О мере 2, Получают 0,65 г (2576) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина в виде светло-коричневого порошка, содержащего по данным ВЭЖХ 95 основного вещества, 1 ф гуанина и 4 неидентифицированных примесей,15 Таким образом, и рименение предлагаемого способа позволяет повысить качество целевого продукта и упростить процесс за счет сокращения длительности процесса,Формула изобретения 20 Способ получения 9-(2-осиэтоксиметил)гуанина взаимодействием 2,9-диацетилгуанина и 2-окса,4- бутандиолдиацетата при повышенной температуре в органическом 25 растворителе в присутствии сильной кислоты с последующим выделением 9-(2-ацетоксиэтоксиметил)-2-ацетил гуанина и обработкой щелочным агентом, о т л и ч а ющ и й с я тем, что. с целью повышения 30 качества продукта и упрощения процесса. вреакционной смеси в качестве органического растворителя используют сульфолан в весовом соотношении 5-2,5:1 и процесс проводят при 140-160 С.35 выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре хлороформом (бх 00 мл), Перекристаллиэовывают из воды. К полученному кристаллическому веществу добавляют 1,4 л 32;6-ного водного метила- мина, смесь нагревают при 80 С до растворения осадка и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллиэовывают из воды. Получают 0,160 кг (60, считая на 2,9-диацетилгуанин) 9(2-осиэтоксиметил)гуанина.По данным В ЭЖХ продукт содержит 999 основного вещества(время удерживания 2,22 мин) и 17 ь гуанина (время удерживания 6.6 мин). Примеси 7-(2-оксиэтоксиметил)гуанина не обнаружено, УФ-спектр, спектр ЯМР и элементный анализ, как в примере 1.П р и м е р 6, Смесь 2.8 г (12 ммоль) 2,9-диацетилгуанина, 3,2 г ( ммоль) 2-окса,4-бутандиолдиацетата, 0,06 г и-толуолсульфокислоты и 0мл сульфолан быстро нагревают до 160 С и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 ч. Далее обрабатывают, как в примере 2. Получают 1.3 г (506) 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина, содержащего по данным ВЭЖХ на октаэтилсиликагеле Зорбакс ОДС(подвижная фаза изопропиловьй спирт: уксусная кислота0,02 М додецилсульфат натрия 100:25:875) 97 основного вещества и 306 гуанина.П р и м е р 7, Смесь по примеру 3 нагревают до 140 С и выдерживают при Составитель В, ВолковаРедактор Л. Веселовская Техред М.Моргентал Корректор М, Демчик Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 168 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5