Способ получения 5-арил-2-гидрокси-2-метоксикарбонилметил-2, 3-дигидрофуран-3-онов

(21 (22 (46 (71 тут 653358/32.02,89511.90. юле Пермс тический инст М Игидов амае 8) ные ац ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЫОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Машковский М. Д. Лекарствсредства. Медицина, 1984, т. 2с. 409.М. Ро 1 е е. а 1. 3(2 Н)-Рцгапгдчаг 1 чез. РагС ХТХ. КпусЬапшегдеш хп гЬе 1,3,4,6-йегаЕег.вегаса. - Т. Нейегоса 1 се СЬев,ч. 16, У 3, р. 417.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-ГИДРОКСИ-МЕТОКСИКАРБОНИЛМЕТИЛ, 3-ЖГИДРОФУРАН-ОНОВ Изобретение относится к новому способу получения новых кислородсодержащих гетероциклических соединений а именно производных 5-арил-гидрокси-метоксикарбонилметил,3-дигидрофуран-З-она, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ и в медицинеЦель изобретения - получение новых производных 5-арил-метоксикарбонилметил-дигидрофуранона-З, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. 2(57) Изобретение касается производства дигидрофурановых производных, в частности получения 5-(4-метокси- или 4-хлорфенил)-2-гидрокси-метоксикарбонил,3-дигидрофуран-З-онов, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. Цель - создание нового способа получения но - вых активных веществ. Синтез ведут реакцией 5-(4-метокси- или 4-хлорфенил)-2-метоксикарбонилметилен,3-дигидрофуран-она с соляной кислотой в среде ацетона при 45-50 фС, Выход, Е т.пл С; брутто-ф-ла: а) 65; 119- 121; С И Н и О, б) 73; 139-1411 СН 1 и С 10 з. Новые вещества активны к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки при минимальной ингибирующей концентрации 500 мкг/мл.1 табл. П р и м е р 1. 2-Гидрокси-ме- Жтоксикарбонилметил-(4-метоксифенил)- ф-метоксикарбоннлметилен 5-(4-метоксифенил)-2,3-дигидрофуран-З-она в100 мл ацетона при 50 С добавляют приперемешивании 3 мл соляной кислоты,Растворитель испаряют и остаток пере- Ъкристаллизовывают из ацетонитрила.Получают 0,85 г (652) кристаллического соединения (Та) с т.пл. 119-121 С.Найдено, %: С 60,21; Н 5,30.СИ Ни О М 278,26,16065 обретения Формула из ОН СНСООСИ,где К - СН,О, С 1, ,отлич ающи 5-арил-метоксика -дигидрофуран-он с я тем, что онилметилен,3 формулы Вычислено, %: С 60,43; Н 5,07.П р и м е р 2. Осуществляют аналогично примеру 1, но при температуре 45 фС. Выход продукта (1 а) составляет 0,82 г (62%)е5П р и.м е р 3. Осуществляют анаьлогично примеру 1, но при 40 С. Выходпродукта (1 а) составляет 0,60 г (46%),П р и м е р 4. 2-Гидрокси-метоксикарбонилметил-а-хлорфенил,3-дигидрофуран-он (16).К раствору 1,32 г (0,005 моль) 2-метоксикарбонилметилен-(4-хлорфенил)-2,3-дигидрофуран-З-она в 100 млацетона при 45 С добавляют при переомешивании 3 мл соляной кислоты. Растворитель испаряют и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,03 г (73%) кристаллическогосоединения (16) с т.пл. 139-141 С,Найдено, % С 55,09; Н 4,13С 1 12,38.С е Н у 1 С 10М 282, 68,Вычислено, %: С 55,24; Н 3,92;,С 1 12,54.Полученные соединения (1 а) и (16)представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые вспирте, ацетоне, хлороформе, трудно 30растворимые в бензоле, ацетонитриле,толуоле и нерастворимые в воде и эфире.В ИК-спектре соединения (1 а), сня-том в таблетке КВг, имеется полоса3140-3110 см , обусловленная валент.ными колебаниями гидроксила в положении 2 цикла, интенсивная полоса1713 сьев, обусловленная валентнымиколебаниями карбонила сложноэфирной40группы; положение полос колебанийсвязей С=С: 1595 и 1570 смВ ПМР-спектре соединения (1 а),снятом в растворе дейтерохлороформа(внутренний стандарт - ГМДС), кромесигналов двух метоксигрупп сложноэфирного, фрагмента и в й-положениибензольного кольца, имеются два дублета двух геминальных протонов группы СН, метоксикарбонилметильного фрагмента с центром при 2,87 м.д. (Л я,5016,4 Гц), синглет протона метиновойгруппы в положении 4 цикла при5,91 м.д., м синглет протона гидроксильной группы при 6,89 м.д., а также мультиплет. четырех протонов бензольного кольца при 7, 16-7,92 м.д.Соединение (16) ИК-спектр, Я, см(ЕВг)э 3150-3120 (ОН)1711 (СООСН 3)ф 10 41683 (С, = О), 1592 (С = С), ПМР- спектр, Ю, м.д. (СДС 1,): 2,78 д.д. (2 Н, СН ); 3,71 с (ЗН, СООСН )р 5,89 с (1 Н, СН.); 6,77 с (1 Н, ОН);7,22-7,51 м (4 Н, СьН 4)Выбор ацетона в качестве растворителя и температурного режима обусловлен снижением выхода предлагаемых соединений за счет или неполного про текания реакции (в случае уменьшения температуры или применения неполярных растворителей - бензола, хлороформа), или появления смолообраэных побочных продуктов реакции (при увеличении температуры) или других побочных продуктов (в случае применения метанола, этанола, уксусной кислоты в качестве реакционной среды образуются продукты этерификации по гидроксильной группе в положении 2 цикла фуранона). Отмечено резкое уменьшение выхода продукта при низкой температуре 40 С,Данные о влиянии растворителя и температуры процесса на выход целевых соединений (1 а) приведены в таблице. Соединение (1 а) проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки в минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 500 мкг/мл. По противомикробному действию соединение (1 а) не уступает известному препарату - этакридина лактату (МИК 500 мкг/мл), но менее активно, чем фурациллин и фуразолидон.Таким образом, данный способ позволяет получить новые производные 5-арил-гидрокси-метоксикарбонилметил,3-дигидрофуран-З-она, обладаецие биологической активностью. Сцособ получения 5-арил-гидрокси.метоксикарбонилметил,3-пигидрофуран-онов формулыв) 606510 6где К - имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с солянойкислотой в среде ацетона при 45-50 оС. О СНСООСН 65 27 Составитель И. ДьяченкоРедактор Т. Лазоренко Техред М.Ходанич Корректор Н. Король Заказ 3527 Тираж 320 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101 АцетонБензолХлороформЭтанолУксусная кислота 18 46 62 5 Ю% 25 42