Способ получения 2-ароилметилен-3-метоксикарбонилметил-1, 2 дигидрохиноксалинов

(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 3-метоксикарбонилметил-и-метил (или метокси)бензоилметилен,2-дигидрохиноксалинов, обладающих антимикробным действием, что может бытьиспользовано в медицине. Цель - создание нового способа получения новыхактивных веществ указанного класса,Синтез ведут реакцией 2-метоксикарбонилметилен-и-толил(или метоксифеннл)-2,3-дигидрофуран-З-она с о-Фенилендиамином в среде этанола в присутствии НС 1 при 60-78 С. Выход, %:т.пл.,фС; брутто-Ф-ла; минимальнаяингибирующая концентрация, мкг/мл:а) 66; 169-170; СооН щК,О,; 500 и250; б) 741 133-134; С 0 Иа И 0,1, неуказана. к новомуроизводныхохиноксалиИзобретен собу полу роилметил Формулые относитсяения новыхн, 2-дигид бретения является разраспособа получения 2-аро-дигидрохиноксалинов, иологической активностью, предлагаемому способу модействие 5-арил-меилметилен,3-дигидрофуо-Фенилендиамином в этатствии каталитического оляной кислоты при 60 -: сн НСО К - СН (1 а); К - ОСН (1 б) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОВРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИ(46) 15.11.90. Бюл, В 42 (71) Пермский Фармацевтический инс тут и Пермский государственный университет им. А. М. Горького (72) В. О. Козьминых, Н. М. Игидов Е. Н. Козьминых, А. Е. Люц и 10. С. Андрейчиков(53) 547.863. 1.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР В 1324261, кл. С 07 0 241/44, 1985Авторское свидетельство СССР У 1077891, кл. С 07 Э 307/58, 1982Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987, т. 2 с. 409. которые проядействие.Целью изоботка новогоилметилен,обладающих бСогласнопроводят взатоксикарбонран-она сноле в присуколичества с78 С. ляют противомикробноеП р и м е р 1. 3-Метоксикарбонилметил-п-метилбензоилметилен,2- -дигидрохиноксалин (1 а).К раствору 1,22 г (0,005 моль) 2- . -метоксикарбонилметилени-толил- -2,3-дигидрофуран-З-она (11 а) в 100 млоэтанола при 75 С добавляют 2 мл соляной кислоты, затем при перемешивании 0,53 г (0,005 моль) о-фенилендиажна. 10 Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола или ацетона Получают 1,10 г (66%), т.пл.169-170 фС.Найдено, %: С 71,70; Н 5,52; 15 И 8,47.СооНЕ ИаОэ М 334 э 378Вычислено, %г С 71,84 Н 5,43 М 8,38.П р и м е р 2. Проводят аналогично примеру 1 при 70 С. Выход (1 а)1, 15 г (69%) .П р и м е р 3. Осуществляют аналогично примеру 1 при 60 ОС. Выход (1 а) 0,9 г (54%) . 25П р и м е р 4. Осуществляют аналогично примеру 1 при 78 С, выход (1 а) 1,0 г (60%).П р и м е р 5. 3-Метоксикарбонилметил-и"метоксибензоилметилен,2- -дигидрохинаксалин (1 б).К раствору 1,30 г (0,005 моль) 2- -метоксикарбонилметилен-и-метоксиФенил,3-дигидрофуран-З-она (11 б) в 100 мл этанола при 70 С добавляют 2 мл соляной кислоты, затем при перемешивании 0,53 г (0,005 моль) о-Фенилендиамина. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1,3 г (74%) целевого соединения с т.пл. 133-134 С (из этанола) .Найдено, %: С 68,47; Н 5,29; И 7,82.СяоНв ЦО е М 350,377Вычислено, %: С 68,56; Н 5,18; 45И 7,99.П р и м е р 6. 3-(5-п-Толил,3 дигидрофуран-З-он-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиноксалон (111).К раствору 1,22 г (0,005 моль) 2- -метоксикарбонилметилен-й-толил,3- -дигидрофуран-она в 100 мл бенэола добавляют при перемешивании 0,54 г (0,005 моль) о-фенилендиамина, нагрео вают до кипения и кипятят при 8 1 С втечение 2 ч. Растворитель упаривают5 и остаток перекристаллизовывают из ацетонаПолучают 0,83 г (51%) соединения (111) с т.разл. 234-235 С. Полученные соединения (1 а), (1 б) представляют собой оранжевые кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, толуоле, ацетоне, диметилсульфоксиде, трудно растворимые вспирте, гексане, эфире, не растворимые в воде. Строение полученных соединений (1) доказано данными ИК- и ПМР-спектроскопии,В соединениях (1 а), (1 б) имеетсятолько одна экзометиновая группа СН=,что подтверждается наличием синглетаметинового протона Фенацилиденовогофрагмента при 3,88-3,90 м.д. в ихспектрах ПМР. Вместе с тем, соединения (1 а), (1 б) не могут иметь экзометиновую группу Сз = СН в положении 3 цикла, так как в ИК-спектрах частоты валентных колебаний сложноэфирного карбонила (17 13 - 1711 см-) больше по сравнению с таковой 3-этоксикарбонилметилен,2,3,4-тетрагицро-хиноксалона (1690 см ). Положение полосы валентных колебаний карбонилаи-метилбензоилметиленового Фрагментапри 1620 - 1600 см- в ИК-спектрах соединений (1) также согласуется с таковым для аналогов - соединений (111)(Ат - и - СН, СИ; 1610 см ) и свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи в образующемсян-хелатном цикле,В ПМР-спектре соединения (1 а), снятом в растворе дейтерохлороформа (внутренний стандарт - ГМДС), имеется син -глет трех протонов метильной группып-толуоильного фрагмента при 2,32 м.д.синглет трех протонов метоксигруппысложного эфира при 3,64 м.д., синглетдвух метиленовых протонов метоксикарбонилметильной группы при 3,88 м.д.,синглет протона метиновой группы фенацилиденового фрагмента при 6,12 м.д,а также мультиплет восьми протоновдвух бензольных колец при 6,83 -7,84 м.д. и сигнал протона аминогруппы цикла при 11,55 м,д.Соединение (1 б): ИК-спектр, ,см (КВг); 1713 (СООСН ), 1600 (СОСНт)1590 - 1580 (С=С, С=И). ПМР-спектр,Р, м.д. (СДС 1 ): 3,66 с (ЗН, СООСН )13,75 с (ЗН, ОСН ); 3,90 с (2 Н, СН);, 6,08 с (1 Н, СН); 6,75 - 7,85 м (8 Н,2 СНФ) 3 11,47 ушир.с. (1 Н, МН),Для определения бактериостатического действия по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка160 Способ получения 2-ароилметилен- -З-метоксикарбонилметил,2-дигидрохиноксалинов общей формулы сн,соосн,фенсов Н 0СНСООСН 3 где К имеет указанные зподвергают взаимодействлендиамином формулы чения, ию с о-фенив этаноле в присутствии каталитичес кого количества соляной кислоты при 45 60 - 789 С. Составитель А. Свиридоваедактор Т. Лазоренко Техред М.ходаннч Корректор Н. Король каз 352 ираж 325 одписное ниям и открытиям при ГКНТ СССРая наб., д 4/5 арственнога омитета по иэобре 113035, .осква, Ж, Рауш Гос В Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 емое соединение (1 а) растворяют вэтиловом спирте в соотношении 1:100и разводят мясопептонным бульоном(МПБ) до соотношения 1:500. Затем ме-.тодом последовательного разведенияполученного раствора в МПБ изучаютбактериостатический эффект, используясмыв суточной культуры бактерий, вы"ращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим растворомхлорида натрия с получением исходного разведения с концентрацией 500 млн.микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь1разводят стерильным МПБ в 100 раз ииспользуют это разведение как рабочийраствор с концентрацией 5 млн. микробных тел в 1 мл, который в объеме0,1 мл вносят в 2 мл МПБ, содержащегосоответствующее разведение исследуемого соединения (1 а). Бактериальнаянагрузка, таким образом, составляет250 тыс. микробных тел в 1 мл раствора. Результаты опытов учитывают после18-20 ч выдержки контрольных и опытных образцов в термостате при Зб -37 фС, Регистрируют наличие роста илиотсутствие его за счет бактериостатического действия соединения (1 а)Задействующую дозу принимают минимальную ингибирующую концентрацию (МИК)соединения (1 а), при которой наблюдалась задержка роста бактериальнойкультуры. Соединение (1 а) обладает выраженным бактериостатическим действием по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки при МИК 500 и 250 мкг/мл соответственно, что проявляется в задержке роста бактериальных культур. При этом исследуемое соединение в два раза активнее применяющегося в медицине проб 509 6тивомикробнсго препарата - этакридина лактата, действующего при МИК 1000 и 500 мкг/мл соответственно.5Таким образом, предложенный способполучения 2-ароилметилен,2-дигидрохиноксалинов делает возможным получение широкого ряда биологически активных 2-ароилметилен-алкоксикарбонил О метил,2-дигидрохиноксалинов, которые невозможно получить другими известными способами. Формула изо бретения15 где К - СН, или ОСН,заключающийся в том, что 5-арил-метоксикарбонилметилен,3-дигидрофуран-он формулы