157467

,В 1 Аз 157-16 ( СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВКДВТВЛВСТВМСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИМЕСТРОЛА И ДРУГИХ ИМЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕЦО И МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ СТЕРОИДНЫХ ФЕНОЛОВЗаявлено 30 января 1962 г. за762721(31.16елая изобретений н открытий при Совете АЧиние СССР Комитет уоликоза 96: в Бюллетене изобретений и товарных знаков18 Известны способы получения дцместрола (дцметцлового эфира дцэтилстильбэстрола) и других дцметиловых эфиров сцнтетическцхэс 11 рогенов и метиловых эфиров стероцдных фенолов путем обработки растворов эстрогенных фенолов диметилсульфатом в щелочной среде.Однако они либо технологически неудобны, либо приводят к получению трудно разделимых смесей диметиловых эфиров с исходным соединением и его монометиловым эфиром.По предлагаемому способу, в целях увеличения выхода, повышения качества получаемых продуктов, а также ускорения реакции, метцлирование проводят эмульсионным путем, причем эмульгаторамц являются сами эстрогенньте фенолы и промежуточные продукты цх метцлцрования.Для образования эмульсии к раствору соответствующего эстрогецного фенола в диметилсульфате при перемешивацци добавляют раствор едкого кали. При этом на поверхности раздела фаз образуется монофецолят калия, который метилцруется, не выходя цз дцметцлсульфатноц фазы, Образовавшийся монометиловый эфир. оставаясь растворенным ь диметилсульфате, также проявляет поверхностно активные свойства и служит эмульгатором для дальнейшего метцлированця. Реакция про. исходит с выделением тепла. Чтобы температура реакционной люси це г;ревышала 60 - 80 С, ее приходится охлаждать. После прекращения самопроизвольного нагревания смесь охлаждают ц выделяют цз нее целевой продукт.П р и м е р 1. Трехгорлую колбу емкостью 2серповидной стеклянной мешалкой (150 обмин),капельной воронкой и нисходящим холодильником сгружают 25 г диэтилстильбэстрола и 250 лл бесцвет л, сцаоженцуютермометром,приемником, заного техническогодиметилсульфата, предварительно промытого 200 лл воды и 100 лиг насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь при перемешивании нагревают в течение 10 - 15 пик до 60 С. После растворения осадка при перемешивании добавляют нагретый до 30 - 35 С раствор 200 г едкого кали в 200 ял воды. Смесь самопроизвольно разогревается и, чтобы температура не превысила 60 - 80=С, ее охлаждают ледяной водой. Через 10 - 15 лик образовавшаяся сметанообразная масса расслаивается; начинает выделяться кристаллический осадок. После охлаждения смеси до 30 - 35 С для растворения осадка метилсернистого калия добавляют 1,г воды; полученную суспензию фильтруют, промывая осадок водой до нейтральной реакции. Получают 34 - 35 г пасты диместрола, содержащей 27,3 - 27,6 г (98,8 - 99,9% от теоретического количества) диместрола с т. пл. 118 - 21 С. После перекристаллизации из ацетона получают 25 г диместрола с т. пл. 123 - 124 С. Использовав выделенный из маточных растворов цис-диместрол, после изомеризацпи и перекристаллизации получают дополнительно 1,8 г диместрола.П р и м е р 2. В аналогичных условиях из 10 г синэстрола получают 10,71 г (97,7% от теоретического количества) чистого дпметплового эфира синэстрола с т. пл. 144 - 145 С.П р и м е р 3. 1( нагретому до 30 С раствору 10 г диенэстрола в 100 лл диметилсульфата и 100 лл эфира при перемешиванип и отгонке эфира добавляют 140 г нагретого до 60 С 50%-ного раствора едкого кали. Через 15 - 20,иин температура снизится до 38 - 40 С, ооразуется эмульсия, и смесь начинает самопроизвольно разогреваться. Охлаждением температуру поддерживают в пределах 60 - 80 С, Через 10 .чин реакция заканчивается. После ооработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 10,2 г (92,2 от теоретического количества) чистого дпметилового эфира дпенэстрола с т. пл. 128 - 130 С.П р им е р 4. 1( нагретой до 70-"С суспензии технического эстрона в 100 лл диметплсульфата добавляют при перемешивании 140 г нагретого до 70 С 50%-ного раствора едкого кали. Образуется эмульсия, окрашивающаяся в синий, а затем в фиолетовый цвет. Температуру удерживают в пределах 68 - 74 С, Через 15 яин реакция заканчивается, смесь охлаждают до 30 С, добавляют 300 ял воды и выпавший осадок отфильтровывают. Осадок растворяют в 500 л.г кипящего ацетона с добавлением 1 г активированного угля. Горячий раствор фильтруют, упаривают до объема 50 лл и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. Получают 9,47 г (90% от теоретического количества) метилового эфира эстрона с т. пл. 167,5 - 169,5 С. Из маточных растворов можно выделить еще 0,6 г технического продукта.Пример 5. 1( нагретой до 60"С суспензии технического Ь"-дегидроэстрона в 10 ял дпметилсульфата при перемешивании добавляют 16 г нагретого до 40 С 50%-ного раствора едкого кали. Температуру поддерживают в течение 15 мин в пределах 50 - 70 С. Выделившийся после охлаждения до 30 С и разбавления в 40 ял воды осадок отфильтровывают и перекрпсталлизовывают сначала из водного ацетона, а затем из метанола, Получают 0,32 г метилового эфира -дегидроэстрона с т. пл.119 в 1 С и 0,45 г - с т. пл, 117 в 1 С.Предлагаемый способ позволяет достаточно просто и с высоким выходом получать диместрол и другие диметиловые эфиры синтетических эстрогенов и метиловые эфиры стероидных фенолов.Формат бум. 70 Х 108,1 еТираж 400 11 одп. к печ. 30(Ъ 111 1953 г.3;каз 2531 ЦНИИПИ Государспвенного комитета по делам ггзобретений и открытий СССР Москва, Центр, пр. Серова, д, 4, 1-я тип. ХОЗУ Мосгорсовнархоза, Москва, Кузненкий мост, 21/5 Способ получения диместрола и других диметиловых эфиров синтетических эстрогенов и метиловых эфиров стероидных фенолов путем обработки растворов эстрогенных фенолов диметилсульфатом в щелочной среде, отл и ч а ю щи й с я тем, что, с целью повышения качества получаемых продуктов и ускорения реакции, метилирование проводят эмульс ионным путем, где эмульгаторами являются эстрогенные фснолы и промежуточные продукты их метилирования,