135086

-г ПИСАНИ ИЗОЬРСтййИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ дггисная гругггга Л 3 52 ильдишева, К. И. К 4 рпавичус, Н, Е. Голубева и Д. П Дельцова И, Л. Кнуня ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДОВ, Х - ЕПТИДОВ И Я - АЦИЛАМИНОКИСЛДИ - (2 - ХЛОРЭТИЛ) - АМ ЦИЛ ИРОВАН НЫХ СОДЕРЖАЩИХ ОГРУП ПУв 1 омитеМиниетро о делам изооретенинСССР Опублико етений8 96 г голлетене иа Известны эфиры пептидов содержашие остатки и- - ди - (2 - лорэтил) аминофенилуксусной,; 1 гг - ди - (2 - хлорэтил) - а мино-фенилмасляной кислот, а также сарколизина. Однако нерастворимость этих соединений в воде затрудняет их применение при лечении опухолей.Предлагаемый способ получения пептидов и 1 - ацилированных аминокислот, содержащих 2 - хлорэтиламиногруппу, заключается в том, что соответствующие бензиловые эфиры пептидов, Х - ацилированных пептидов или 1 - ациламинокислот подвергают гидрированию в присутствии палладиевой черни как катализатора,Синтезированный ряд препаратов подобного рода показал сильное терапевтическое действие и хорошую растворимость в бикарбонате натрия, что обеспечивает экономию и удобство применения.Для осуществления способа бензиловый эфир пептидов, М - ацилированных пептидов или Х - ациламинокислот в метиловом (этиловом) спирте встряхивают в присутствии палладиевой черни до прекращения поглошения водорода, затем катализатор отфильтровывают, а филырат упаривают в вакууме. Остаток в зависимости от природы получаемого соединения обрабатывают и очищают известными приемами.П р и м е р 1. 2,16 г (0,004 моля) дихлоргидрата И. - сарколизил - И. - валина бензилового эфира, 0,2 г палладиевой черни в 45 игл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода, Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку прибавляют абсолютный эфир, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1,5 г дихлоргидрата 1 д 1. - сарколизил - ).г 1 - валина, т. пл. 120 с интенсивным разложением и покраснением. Полученные 1,5 г вецестварастворяют в 5 мл этилового спирта и обрабатывают раствором диэтиламина в этиловом спирте (0,46 г в 5 мл спирта). Свободное основаниепептида выделяют добавлением абсолютного эфира. После трех кристаллизаций из этилацетата получают 0,5 г И. - сарколизил - Р 1. в вали ст. пл. 225.П р и м е р 2. 4,25 г (0,008 моля) Х - формил - Р 1. - сарколизил - И. -валина бензилового эфира. 0,15 г палладиевой черни в 45 мл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода, Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают до небольшого объема ввакууме, осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этилового спирта получают 3 г Х- - формил - И. - сарколизил - И. - валинас т. пл. 202 - 203, Выход 86%.П р и м е р 3, 1,46 г (0,003 моля) Х - ацетил - Р 1. - сарколизил -И. - валина бензилового эфира, 0,05 г палладиевой черни в 30 лл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода,Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и остаток оставляют в рефрижераторе до начала кристаллизации, Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают эфиром, Получают 0,95 гК - ацетил - И. - сарколизил - Р 1. - валина с т. пл. 158 - 159. Выход 785%.П р и м е р 4. 4,65 г (0,01 моля) М - )г - ди - (2 - хлорэтил)-аминофенацетил - Р 1. - валина бензилового эфира, 0,1 г палладиевой черни в50 мл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме,к остатку добавляют абсолютный эфир, выпавший осадок отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из бензола. Получают 3,05 гХ - и - ди - (2 - хлорэтил)-аминофенацетил - И. - валина с т. пл. 120,5 -121" Выход 83,5.П р и м е р 5, 8,1 г (0,013 моля) бензилового эфира х Н - и - ди -- (2 - хлорэтил) -аминофенацетил - Е - М - карбобензокси - И. - лизина,0,25 г палладиевой черни в 100 мл метилового спирта, 5 лл ледянойуксусной кислоты встряхивают до прекращения поглощения водорода,Катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме, остз.ток оставляют в рефрижераторе до начала кристаллизации, Кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метилового спирта, Получают 3,46 г - 66,0 ЪЮ - и - ди - (2 - хлорэтил)-аминофенацетил - Р 1. - лизина с т. пл. 159 - 160.Пример 6. 8,1 г (0,015 моля) М - д - ди - (2 - хлорэтил) амино -- фенил бутирил - Р 1. - фенилаланина бензилового эфира, 0,25 г палладиевой черни в 70 мл метилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтратупаривают в вакууме, остаток растворяют в 20 лл этилацетата и осаждают гексаном. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 5,5 г Х - п - ди - (2 - хлорэтил) амино - - -фенил 1 - бутирил - Р 1 - .фенилаланина с т. пл. 99 - 101. Выход 82%,Пример 7. 6,25 г (0,013 моля) Х - (и - ди - (2 - хлорэтил) амино -; - фенил бутирил - Р 1. - валина бензилового эфира, 0,2 г палладиевойчерни в 50 мл 95%-ного этилового спирта встряхивают до прекращения поглощения водорода, катализатор отфильтровывают, фильтратупаривают в вакууме, остаток растворяют в 30 мл этилацетата, сушатпад сульфатом магния и переосаждают добавлением гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 3,95 г - 7,5% Х - ".и - ди - (2 - хлорэтнл) амино - ; - фенил 1 бутирил - И. - валина с т, пл. 110 - 111,:Зак. 9087 Формат бум. 70 Х 1081/и Тираж 550 ЦБТИ при Комитете по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, М. Черкасский пер. д. 2/.Типографии ЦБТИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР, Москва, Петровка, 14.Способ получения пептидов,1 - ацилированных пептидов и И в ациламинокислот, содержащих ди - (2 - хлорэтил) аминогруппу, о т л и ч аю щи й с я тем, что для удаления бензильной группы соответствующие бензиловые эфиры пептидов, Х - ацилированных пептидов, или И - ациламинокислот гидрируют в присутствии палладиевого катализатора.