Способ получения циметидина

(1 Ю (И) А ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,К ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЬ 1 Й КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИИЕТИДИНА путем взаимодействия производных 5-метилН-имндазола и Й-циано Й-метил-гуанидина, взятых в эквимолярных количествах, в водной среде 3(51) С 07 Р 233 94 С 07 С 129/12 в присутствии щелочи, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производных 5-метилН-имидаэола и 8-циано-мметил-гуанндина используют 4-галоидметил-метилН-имидазол и М-циано- й-метил-НЯ-(2-меркаптоэтил )-гуанидин, процесс ведут в воде или в смеси вода .- метанол 1,5:1 по объему ) при рН 8,5-9,0 и температуре от -5 до+5 С в атмосфере инертного газа.2. Способ по и. 1, о т л н ч а ющ и й с я тем что процесс прово 1о дят при температуре от 0 до +5 С.3. Способ по п.1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что 4-хлорметил- метилН-имидазолгидрохлорида, суспендированный вметаноле, добавляют к суспенэии эквимолярного.количест 6ва М-циано- Й-метил-М в (2-меркаптоэтил)-гуанидина в воде в течение 1-3 ч.11122Изобретение относится к усовершенствованному способу полученияциметидина- й -циано- г 1"метил-Й -2- (5-метил-,1 Н-имидазол"4-ил)метил -тио)-этилгуанидина - биологическиактивного соединения, применяемогов медицине.Известен способ получения циметидина путем взаимодействия 4-метил"5-( 2"аминоэтил) тиометилимидазола 1 Ос И-циано-И,Б-диметилизотиомочевинойв ацетонитриле при кипячении в течение 24 ч ) 1;.Однако продукт, получаемый этимспособом, сильно загрязнен. Необходимы дополнительная очистка и кристаллизация, трудно осуществимые впромышленном масштабе. Выход продукта не указан,Известен способ получения циметидина, заключающийся во взаимодей-ствии М-циано- М-метил-И"-(2-меркаптоэтил)-гуанидина с 4-хлорметил"5 метнлимидазолом 1 23.Недостатком этого способа являет 25ся трудность его осуществления впромышленном масштабе, посколькудля его осуществления необходимо ис"пользовать абсолютно сухиерастворители, алкоксиды натрия и требуетсядополнительная очистка и перекристаллиэация целевого продукта,Наиболее близким к предлагаемомуявляется способ получения циметидина путем взаимодействия 4-тиометил 5-метилимидазола и Й-циано" М -метил,И"- (,2-хлорэтил )-гуанидина (взятых вэквимолярном количестве ) при комнат"ной теьпературе в алифатическамспирте или ацетонитриле вприсутствии 503-ного раствора едкого натра и метилкаприламмонийхлорида илитриэтилбензиламмонийхлорида,взятых вкачестве катализатора переноса фаз,выход продукта - 907.Однако известный способ трудноконтролировать при осуществленииего в промышленном масштабе, поскольку исходные соединения 4-меркаптоэтанол-метилимидазол и М-циано-Й -метил-Й"-2-хлорэтилгуанидин нестабильны и труднодоступны. Кроме того,для его осуществления необходимо использовать дорогостоящие катализаторыпереноса фаэ.Цель изобртення - упрощение процесса.Поставленная цель достигаетсяпредлагаемым способом получения ци 222 2метидина путем взаимодействия 4-галоидметил-метилН-имидазола и Я/цкано-И"метил-Б-(2-меркаптоэтил)-гуанидина,взятых в эквимолярных количест 1 вах в водной среде или в смеси вода-метанол (5:1 по объему )при рН 8,59,0 и температуре от -5 до +5 С ватмосфере инертного газа.Кроме того, процесс проводят притемпературе от 0 до +5 С. Помимоэтого, 4-хлорметил"метилН-ими"дазолгидрохлорида,суспендированный .в метаноле, добавляют к суспензииэквимолярного количества И-цианоМ -метил- Щ - 2-меркаптоэтил )-гуани-.(дина в воде в течение 1-3 ч,Отличительными признаками способаявляются использование в качествеисходных 4-галоидметил-метилНимидаэола и М-циано-)Ч 1 метил-йф-(2 меркаптоэтил )-гуанидина, проведениепроцесса в воде или в смеси вода -метанол ( 5:1 по объему) при рН 8,59,0 и температуре от -5 до +5 оС ватмосфере инертного газа.Осуществление предлагаемого способа позволяет получить циметидинвысокой степени чистоты (7 993) схорошим выходом (у 707) благодаряиспользованию стабильных исходныхсоединений, исключить катализаторыпереноса фаз, что значительно упрощает процесс и позволяет осущест-влять его в промышленном масштабе,.П р и м е р 1. М -Пиано-М-метил 8"-(2-меркаптоэтил)-гуанидин,Раствор, содержащий 102 г(0,9 мольцистеамин гидрохлорида, 700 млводы, 200 метанола, 16 г (0,9 моль)й,-диметил-,й-цианоизотиомочевиныи 144 г 50 Х-ного раствора гидроокиси натрия (1,8 моль) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч ватмосфере азота Полученный растворсодержит примерно 0,9 моль требуемого компонента.М -Циано-,г 1-метил-йф- (5-метнл:имидазол-ил)метил)-тно 1-этил )гуанидин.рН указанного раствора доводятдо 0,9 с помощью концентрированнойсоляной кислоты и охлаждают в атмосфере азота до -5 - ОС, 44 г 50 Хного раствора хлорида натрия (1,8моль ) и раствор, содержащий 150 г(0,9 моль ) 4-хлорметил-метил-имидазолгидрохлорида, 30 мл концентрированной соляной кислоты и 120 млводы, добавляют одновременно приЗаказ 8009/45 Тирак 409 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская иаб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная, 4 3сильном перемешивании к указанному раствору. Прн добавлении рН раствора поддерживают в интервале от 8,5 до 9,0, а температуру - низе 5 С. После добавления раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре примерно ОС. Кристаллизованный продукт отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают. Получают 170 г753 от теоретического выхода ) требуемого продукта.4-Хлорметил"5-метил-имидазолгидрохлорид, используемый в качестве ис" ходного материала, получают следующим образом.55 г 1,3 моль) тионилхлорида добавляют при перемешивании к. смеси, содержащей 112 г 11 моль) 4-гндроксиметил-метилимидазола и 1000 мп дихлорметана. Смесь кипятят с обратным холодильником от 2 до 3 ч, ох" лаждают и фильтруют. Отфильтрованный продукт промывают дихлорметаном и высушивают. Получают 167 г (1 ООХ) требуемого продукта т.пл. от 218 ,до 221 С).П р и м е р 2. Я -ЦианоФ-метил,Ик-(2-меркаптоэтил)-гуанидин.Раствор, полученный анапогично примеру 1, подкисляют ( до рН примерно 4 ) с помощью соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают и испаряют этилацетат, в результате чего образуется требуемый продукт в виде бесцветного мас- ла.И -Циано- М-метил-МЯ- (5"метилимидаэол"ил)-метил)-тйо 1-этилгуанидин. 44,2 г ,0,09 моль) продукта, полученного аналогично примеру 1, смешивают с 110 мл воды в атмосфереоазота и при температуре от 0 до 5 С.рН смеси доводят до 9 с помощью 5 Мраствора гидроокнси натрия. В течение 2 ч добавляют 150 г 0,09 моль)4-хлорметил-метил-имидазолгидрохлорида, суспендированного в 30 мл1 О метанола. При добавлении температуру поддерживают в интервале от 0 до5 фС, а рН - в интервале от 8,5 до9,0. Смесь перемешивают в течение18 ч, фильтруют, осадок промываютводой и высушивают. Получают 16,1 г717 ) циметидина.П р и м е р 3. 4-Бромометил-метилимиэадол гидробромид.Смесь, содержащую 82 г 1 моль)5-метилимидаэола, 35 г параформальдегида и 1000 мл 48 Х-ной бромистоводородной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение ч,Избыток бромистоводородной кислотывыпаривают при пониженном давлениии остаток кристаллизуют из этанола.Получают 245 г (967)4-бромометил 5-метилимидазол гидробромида 1,т.пл.от 200 до 204 С ).30.г 1-Циано- М-метил-М- 5-метилимидазол-ил )-метил )тио )-этил гуаниднн,Используя способ, описанный впримере 1, но добавляя вместо 4-хпор метил-метил-имидазолгидрохлорида4-бромометил-метилимидазол гидробромид, получают циметидйн с выходом 653.