Способ получения 3-хлорметил-5-гуанидино-1, 2, 4-оксадиазола

.И. Кр аварзи 982. тент271/06,6 ЮИзобретение относится к усовершеиствованному способу получения 3 хлор- . дметил-гуанидино,2,4-оксадиазола и1, который находит применение в ка- .честве промежуточного продукта приполучении лекарственных препаратов.Известен единственный способ полу-0 Ечения З-хлорметил-гуанидино,2,4-.оксадиазола 1 путем обработкихлорацетамидоксима (11) дициандиамидом (111) в среде кипящего этйло-:вого спирта в присутствии хлористоговодорода 11. Процесс протекает в две.Выходстадии, На первой стадии дициандиамиц превращается в иминоэфнр (1 у): 182. Пчем сСпиРт НН иНСННСЫН НС гСННСННШ) ( Ьа ич атем иминоэфироксимом (11) сродукта: заимодеиствует с ам бразованием целевог Н Ы Ъ И смнс(1) целевого продукта сородукт загрязнен приидетельствует низкаявления165-168 С.плавится при 184-186ь изобретения - новьистоты целевого ирод ставляе месями,темперЧистый С. шение выхоукта,1 У) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТПО ИЭОЬРЕТЕНИЯМ И ОЗНРЫТИПРИ УНТ СССР ОПИСАНИЕ ВТОРСНОМУ СВИДВТВЪСТВ(57) Изобретение касается гетероцик-, лических веществ, в частности получе-. . ния 3 хлорметил-гуанидино,2,4-; . оксадиазола - полупродукта для синтеза лекарственных веществ. Цель - повы-,шение выхода и чистоты целевого продукта. Синтез ведут реакцией хлорметиламндоксима с дициандиамидом в среде этилацетата в присутствии катали:затора - А 1 С 1 при кипячении. Этиусловия повышают выход целевого про:. дукта с 18 до 463 при достижении .лучшей температуры плавления (184-18 Спротив 165-168 С). 3Цель достигается способом получения З-хлорметил-гуанидино,2,4-оксадиазола (1) путем обработки хлор" ацетамидоксима (11) дициандиамидом в среде кипящего этилацетата в присутствии в качестве катализатора хлористогоалюминия. Процесс протекает по схеме:(1) 0 Отличием предлагаемого способа является использование в. качестве катализатора хлористого алюминия, а в качестве растворителя - этилацетата,Предлагаемый способ позволяет получать З-хлорметил-гуанидино,2,4- .-.оксадиазол с выходом 46-49 Х и высо-./окой чистоты - с т.пл. 184-186 С, По данным элементного анализа и хроматографии примеси в целевом продукте отсутствуют.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.П ри м е р 1. К суспензии 0,325 г(по мере растворения) 1,6 г (12 ммоль) хаористого алюминия (безводного) Реакционную смесь перемешивают да полного .растворения исходных веществ, выдерживают при комнатной температуре 4010 мин, кипятят 12 ч, охлаждают и добавляют 15 мп этилацетата и 5 ип воды. После экстрагирования органический слой отделяют и к водному слою добавляют раствор бикарбоната натрия до рН 6. Затем экстрагируют три раза по10 мл горячим этилацетатом, Объединяют органику и отгоняют на роторе, образовавшееся масло держат на масляном насосе, Кристаллизуют из нитрометана. Получают 0,241 г 3-хлорметил-гуанидино2. 4-оксадиазола (1), (выходф о46 Х), т.пл. 184-186 С.П р и м е р 2. К суспензия 0,325 г (3 ммоль) хпорацетамидоксима в 5 мп55этилацетата прибавляют 0,252 г(по мере растворения) 1,6 г (12 ммоль) :хлористого алюминия (безводного). Реакционную смесь перемешивают до полного растворения исходных веществ, выдерживают 15-20 мин при комнатной температуре, кипятят в течение 12 ч, охлаждают, добавляют 15 мл этилацетатаи 5 мл воды. После экстрагирования органический слой отделяют и к водномуслою добавляют ЗХ-ный раствор бикарбоната натрия до рН 6Затем экстрагируют три раза по 1.0 мл горчим. этилацетатом. Объединяют экстракты и отгоняФют растворитель, образовавшееся масловыдерживают в вакууме масляного насоса. Кристаллизуют из нитрометана. По-.лучают 0,241 г 3-хпорметилгуанидино,2,4-оксадиазола (1) (выход 46 Х),т.пл. 184 .186 фС.П р и м е р 3, К суспензин 0,325 г(15 ммоль) хлористого алюминия. Реакционную смесь перемешивают до полногорастворения .осадка. Выдерживают прикомнатной температуре 15-20 мин, кипятят в течение 12 ч, охлащцают, добавляют 15 мл этилацетата и 5 мл воды.После экстрагирования органическийслой отделяют и к водному слою добавляют ЗХ-ный раствор бикарбоната натриядо рН 6. Затем экстрагируют три разацо 10 мп горячим этилацетатом. Объединяют экстракты и отгоняют растворитель, образовавшееся масло выдержвают в. вакууме масляного насоса. Кристаллизуот из нитрометана. Получают0,234 г З-хлорметил-гуанидино,2,4-оксадиазола (1),(выход 44,7 Х),т,пп. 184-186 С,П .р и м е р 4 (в условиях прототипа).. Смесь 5 г (46 ммоль) хпорметиламидоксима, 3,8 г (45 ммоль) дициандиамида и 5 мп 12 н, НС 1 в 28 мл этанола кипятят в течение 20 ч, охлаждают,отфильтровывают выпавший осадок,фильтрат упаривают в вакууме, остатокэкстрагируют этилацетатом, Этилаце"тат отгоняют, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюентэтилацетат, К 0,5). Выделяют 1,23 г(17,8 Х) соединения (1). Кристаллизуютиз нитрометана, т.пл, 165-168 С.оКак видно из приведенных примеров: предлагаемый способ позволяет получить,целевой продукт с выходом 44,7-46 Хпротив 18 Х в известном способе. Прнэтом по предлагаемому способу получаСоставитель В. ЯровенкоТехред АЯраэФук. Корректор М. Самборская Редактор Е. Хорина Заказ 3 1 Тираж: -:Нодписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Иосква, .В, Раущская наб., д, 4/51710559 6ют чистый целевой пррдукт с т,пл-,. работки хлорметиламидоксима дицианднф 184-186 С, тогда как в известном спот амидом в среде органического растворй-. собе получают загрязненный продукт с . теля при кипячении в присутствии ка-:от.пл. 165-168 С тализатора, о т л .и ч аю щ и й с яПредлагаемый способ не требует. . тем,:что, с целью повышения выхода и использования НС 1. чистоты целевого продукта, в качестве Ф:о. р м у л а и з о б р е т е н и.я органического растворителя используютСпособ получения З-хлорметил.гу."этилацетати в качестве. катализатораанидино-.1,.2,4-оксадиазола путем .об10 ,хпористый апюминий.