Способ получения водорастворимых солей 1, 1-диоксида -(2 пиридил)-2-метил-4-окси-2 -1, 2-бензтиазин-3-карбоксамида

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 51) С ИЗ Пи НИ дтент лизин или арг чаюшийс Ж -(2-пцрцдцл -бензтиазцн- имодействцю то 1,1-дио п.,е-дикс НИЯ ЙО-Д ИОКСИЛ-КАРБОрц я но у,ю Д 3 О ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Джозеф Джордж Ломбарди(54) (57) 1., СПОСОБ ПОЛУЧДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ 1,ДА М -(2-ПИРИДИЛ)-2 ХБТОКСИН, 2-БЕНЗТИАЗИН КСАКИДА обшей формулыОН 7 1) 417/12 С 07 ;) 27 г/02, 7 Я Я 13/75 фА 61 К 31/435 где Х инино т л и я те- 2 метилоксцарбоксамцда подверлцзццом илц аргцгают вз снином.2. Способ но и, 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что используют молярколичества лизина цлц аргцнцпа и 1,:оксида И -(2-пирцдил)-2-метил-о2 Н,2-бензтиазин-З-карбоксамида.3. Способпопп. 1 и 2, отлцю ш и й с я тем, что реакцию проводв полярном протонном растворителе,4. Способ по и. 3, о т л ц ч а юш и й с я тем, что в качестве раствотеля используют воду илц нцэшцй алк5. Способпоп. 1, отличаюш ц й с я тем, что взацмопейстите осшествляют при 20-100 С.Изо 61 жтение Относится к способу полу"- чения новых водорастворимых солей 1, 1- диоксида М -(2-пиридил)-2=.метил- оке иН,2-бензтиазин-карбоксам ида обшей формулы 5 О 1-1. - (ОНИХ. 1- Й 1 Бель изобрс НИЯ - разработка овых соединений, рмацевтическими сцо=облада,. -"свойстсоба полученияюших ценнымиВами. Поставленная цель достигаетсяпредлагаемым способом полуления водорастворимых солей 1,1-диоксида й -(2-Ялири дил) -2-метил-оксиН,2- бензтиазин-карбоксамцда формулы (3.), закллочаюшимся В том, что 1,1-пиоксид К -(2 пиридцл) -2-метил-окси-1-12- бензтцазин-карбоксамида подвергают взаимопействцю с лизином цлц аргинином.При этОм предло 1 тцтРльно использовать лизин цли аргинин в эквимолярныхколичествах.Кроме того, реакци 1 о проводят в поляроном прото 11 ном растворителе, предполтительно в воде цли низшем алканоле,При этом Взаимодействие осуществляют при 20-3.00 С,ОРеакция обычно проходит 0,5-30 мин, 5511 аиболее удобной температурой реакцииявляется температура кипения растворитегде Х -лизин или аргинин,которьле могут найти примененние в химико-фармацевтической п ромьннленнос ти.Известен 1, 1-пиоксид й -(2-пири 15дил) -2-метил-оксиН, 2-бензтиазин-карбоксамид (пироксикам) 1 1 1Однако он плохо растворяется в воде.Кроме того, соответствулошая триэтаноламиновая соль его слаборастворяетсясв воде, причем простая аммониевая сольнестабильна при высунливанци в вакууме.Соли кальция или натрия указанногосоединения также мало растворимы, чтозатрудняет их применение в медицинской25практике,Известен способ получен 11 я солей гетероциклических соединений с лизином илиаргцнином. Реакцию обычно проводят внизшем алканоле, например этаноле цлиизопропаноле, или без него, а также Вводе при комнатной температуре или принагревании Г 2 3ныц ан ццз пля С Н. М, йб,2 с. иС Нрно о,С 5231 Н 608ПослР заВРршения реакции сОль лР 1 кО выделяют известными способами, например сначала упаривают растворцтель цз реакционной смеси, с последу 1 сщим растиранием полученного твердого Остатка цли сырого ко 11 цептр 1 лрован 11 О 1 о продукта с подходяшим растворителем (этилацетат, хлороформ и т. д, ), Можно избежать вьцлеления соли прцмепенцем вопньгх растворов солиобразуемьлх 1 п 51",11, путем доведения до дужной концентрапиц раствора.Предлагаемые соли общей формулы (1) проявля 1 ОТ п 1 ютивовоспалительну 10 актив ность в стандартном испытании отека ноги крысы, ВызВанного карагининокл, Л 11 зиновая и аргцнцновая соли 1, 1-диоксида 8 -(2-пиридил) -2-мет 11 Л-оксцН,2-бензтиазин-карбоксамида легко ц сыстро растворяются в воде и поэтому быстрее всасываются в кровь црц оральном Введении ло сравне 111 по с соответству 1 ошей менее растворимой солью кальц 11 я или безводной солью натрия, Кроме того, эти соли дают лрозрач 1 пяе стабильные водлые растворы паже гри высоких концентрациях (более 50 мгмл.П р и м е р 3, В 1000.-м 11 ллил 1 лтровую реакционную колбу Эрлен; лейерд, сцабженную магнитной .,: Э 1 ца,:ко ц Обратным холо ц 11.1-11 цком, помешацст 3.5 г (0,01 моль)4,. (2,пцр 11 Д 11 л) 2,метил,.л Окоп 2 Ц1, 2-бензтиазцн-карбоксамцп 3.,1-дцоксцд, 1,д 4 г (1,01 моль) 1-лцз 11 на и У О 0 м л этанола с Образо 11 Я ццем желтой суспензии, Эту суспензи 1 о затем 1 лагрсвают с обратным холодильником по кипения и МРДлеппо добавляюл.О мл воды. 13 олученлпяй желтый раствор затем охлажпсцот/1 о комнатпоц температуры ( о С) ц упа-. рцвают цочтц досуха при лонцжедцлом давлении с полу 1 епием желтой пены. Это Вещество затем обрабатьлвают 400 мл дцэтилового эфирауспендцруя В, еченце лрц мсрно .6 1 ц затем Дцтгьтру;От обычным путем с полу:1 ением мк 1 ко измельченного желтого твердого матерца;и, Получают 4,5 г (РО%) .".:.стой аморфной 1, лизи- нОВой с 01 1 14 -(.,-пирцДи 11) -с -метцл-ОксиН., 2- бепзтиазип-ка 1 бокслмцда 3., 1-диоксида (В Виде Гемигидрата с содержанием 025 моль диэтило .г 111.а),Элементнь 1 й анализ пля 1 Н,1" 4 л 3115 1 э 31053751 Составитель В. Борисова Редактор Г. Безвершенко Техред М,Надь Корректор О, Тигор Заказ Я 912/60 Тираж 418 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений ц открытий113035, Москва, Ж, Раушская набц, 4/5 Филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, угу Проектная, 4 П р и м е р 2. К суспензии 5,0 г (0,0151 моль) М -(2-пиридил)-2-метил-диксиН,2 бензтцазин-карбоксамида 1,1-диоксида в 400 мл воды добавляют 2,77 г (0,0159 моль) 1. (+)-арги нина и,полученную смесь нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 5 мин. Полученный водный раствор фильтруют для удаления оста шихся нерастворимых веществ с последующей концент рацией полученного фильтрата в вакууме с получением желтого масла в качестве оставшейся жидкости. Масло растирают в порошок в смеси 80 мл хлороформа и 150 мл этилацетата с последующим пере- мешиванием при комнатной температуре (25 С) в течение около 16 ч в атмосфеоре сухого азота с получением желтого твердого остаткакоторый затем отфильтровывают под вакуумом, После сушки вы деленного твердого материала в вакууме при 57 С (1,0 мм Н) до постоянногоовеса получаот 5,36 г (70 оо) чистой аморфной Ь -аргининовой соли Ч -(2- пиридил) -2-метил-Ф-оксиН,2-бензтиазин-карбоксамида 1,1-диоксида (в виде гидрата), т.пл.142-145 С (разложение) .5 13 3 4Элементный анализ для С 5 Н, МЗО 5Х(" НМ М 4 О 2 НО ЗОНайдено, %; С 47,84, Н 5,72;18, 69.Вычислено, %: С 48,17, Н 5,5817, 73. П р и м е р 3, Водный раствор для инъекций получают путем тщательного перемешцвания 1 вес, 4 1, -лцзцновой голи Ч -(2.пцрцдил) -2-метил-оксц Н,2-бензтцазцн-карбоксамцда 1, 1 - диоксида с 2,5 вес.ч, дцнатрцйфосфлта при помоцш пестика и ступы. Полу кпптую сухую смесь стерцлцзуют окисью этцлецз ц после этого асептцческц помешают в пробки ц герметично их закрывают. Для внутрцвепного введения достаточное количество дцстцллцровл шой воды добавляют В каждую заполненную пробирку перед использованием для того, чтФы, обеспечить раствор, который содержит 10 мг активного ингредиента на 1 мл раствора для инъекций. Предлагаемые соли ложцо вотцть вкачестве антцартрцтных агентов орально,паренторально цлц местно Этц солидолжны быть введены в дольх 5,01000 мг/сут, хотя могут быть изменения в зависимости от веса ц состояния, пациента и от выбранпого метода введения, Предпочтительным пределом применяемых доз янается примерно 0,0816 мг/кг веса в сутки,Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать воцорастворцмые соли обшей формулы (1), которые обладают пешнями фармапевтцчегкцмц свойствамц.