Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли n-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2н-1, 2-бензотиазин-3 карбоксамида 1, 1-диоксида-полиморфа

СОВЕТСКИТИЧЕСН СОЮСОЦИАЛ УБ БРЕТЕНИ ИСАНИ АТ(56) Патент СШАкл. 260-243, 1Патент СШАкл. 424-246, 1 к (ПБ)Робертсон (088.8)В 359584,73.4434 164,Ю% ее дук эую ОСУДАРСТЭЕННЫЙ КОМИТЕТ О ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ МОНОЭТАНОЛАМИНОВОИ СОЛИ И-(2- -ПИРИДИЛ)-2-МЕТИЛ-0 КСИН,2-БЕНЗОТИАЗИН-КАРБОКСАМИДА 1, 1-ДИОКСИДА-ПОЛИМОРФА 157) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли й-пиридил-метил-оксиН-бензотиаэин-карбоксамида 1, 1-диоксида - полиморфа 1, применяемого для лечения воспалительных процессов в медицине. Цель - получение укаэанной соли, обладающей более высокой стабильностью при хранении. Процесс ведут путем взаимодействия И-пиридил-метил-оксиН,2-бензотиазин-карбоксамида 1,1-диоксида с моноэтаноламином в среде органического растворителя. Получают кристаллический прот - полиморф 11, Далее кристаллит полиморф 1 из раствора получен 4 С 07 В 417/12 //А 61 К 31/54 ного полиморфа 11 в полярном протонном растворителе метаноле, этаноле или иэопропаноле или в апротонном растворителе ацетонитриле СН С 1 или ацетоне при перемешивании 33-74 ч 1 и 20-25 С до завершения образования полиморфа 1. Последний имеет т.пл . 178-180,5 С с раэл.1, его рентгеноструктурный анализ показывает дифракционную картину с характеристическими пиками, выракенными в градусах 29 при 10,6 ; 12, 1 ннфракрасньат спектр а КВт снФ 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060,010 990 975 930 870 800 770 Са 755 735 660 650 620 565 э 540 510, 455, 400 и 365. Полученная новая форма указанной соли - полиморф 1 более стабильна, Так при 25 С и соло эо нечном освещении 6 недель и при 50 С 12 недель в полиморфе 1 нР наблюдалось изменений как визуальных, так и химических в то время как полио морф 11 при 25 С через несколько дней сильно деградировал. Кроме того, полиморф 1 легко растворим в воде дает растворы с высокой концентрацией) 100 мг/мп причем кристаллы его не гигроскопичны и легко выделяются в очень чистой форме. 4 кл. 3 табл СГ 4Изобретение относится к новойкристаллической форме моноэтинолами"новой соли Н-(2-пиридил)-2-метил-оксиН2-бензотиазин-карбокс 95амида 1, 1-диоксида-полиморфа 1, которая может найти применение в терапии как нестероидный препарат длялечения воспалительных процессов благодаря уникальному сочетанию ее физических, химических и биологическихсвойств,Целью изобретения является получение кристаллической полиморфной формы моноэтаноламиновой соли И-(2-пирицил)-2-метил-оксиН, 2-бензотиазин-карбоксамида 1, 1-диоксида,,обладающий более высокой стабильностью при хранении.П р и м е р 1. В условиях абсолютной чистоты растворяют 550 г(1,66 моль) М-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1, 1-диоксида в 6,6 л хлористого метилена при 25-30 С. Полученный раствор фильтруют черезрифленую фильтровальную бумагув чистую 12-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкойи продуваемую азотом, Раствор перемешивают и в качестве затравки в него добавляют 1,0 г моноэтаноламиновойсоли Я-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиаэин-З-карбоксамида1,1-диоксида. Затем в смесь добавляют 35раствор 106,7 г (1,75 моль) моноэтаноламина в 1, 1 л хлористого метиленав течение 1 ч, После этого полученнуюсмесь псдвергают грануляции при температуре окружающей среды в течение 403 ч и затем отфильтровывают. Отфильтрованные кристаллы промывают на воронке с фильтром (т.е. фильтр в несколько слоев) тремя порциями по1000 мп хлористого метилена при 23 С, 45опосле чего сушат в вакуумной печипри 35 С в течение примерно 16 ч.Таким образом получают 643,1 г чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли К-(2-пиридил)-2-метил-ок 50сиН,2-бенэотиазин-З-карбоксамида1, 1-диоксида, т.п. 170-173 С, Чистыйвыход (642,1 г) составляет 98,67, оттеоретического. После измельченияпродукт имеет массу 621 г, затем егоснова подвергают сушке в вакуумнойпечи при 35-38 С в течение 20 ч.Окончательная т.пл. 172-173 С, Этотпродукт назван полиморф 11. П р и и е р 2. Образец моноэтаноламиноаой соли И-(2-пиридил)-2-ме- тиЛ-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида массой 20 г, полученный в соответствии с примером 1 (полиморф 11), растворяют в 400 мл безводного этанола при температуре дефлегмагии, Полученный прозрачный раствор затем фильтруют через рифленую фильтровальную бумагу в чистую колбу Эрленмейера объемом 500 мл. Профильтрованный раствор затем перемешивают с помощью магнитной мешалки при температуре окружающей среды в течение 3,3 ч (температура 25 С). Образовавшееся при этом кристаллическое вещество собирают фильтрованием под разрежением, промывают безводным этанолом и сушат в вакуумеопри 25 С в течение ночи (примерно 16 ч). При этом получают 16,9 г (853 чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли И-(.2-пиридил)-2-метил- -оксиН,2-бензотиаэин-З-карбоксамида 1,1-диоксида названной полиФоморф 1, т.пл. 179-180,5 С.Проверка температуры плавления, дифференциальный термический анализ (ДТА), ИК-спектры в КВг и данные рентгеноструктурного анализа подтверждают наличие нового полиморфа.С 1 Н 405Вычислено; С 52,03; Н 4,14, И 14,28Найдено: С 52,20; Н 5,39; И 14,31. П р и м е р 3. В 125-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и стеклянной пробкой, помещают 10 г моноэтаноламиновой соли М-(2-пиридил)- -2-метил-оксиН,2-бенэотиазин- "3-карбоксамида 1, 1-диоксида, полученного в примере 1 полиморфа 11, 1,0 г полиморфа 1 и 100 мл безводного этанола. Полученную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 74 ч, После чего смесь фильтруют и целевой продукт выделяют фильтрованием под разрежением, а затем его сушат под вакуумомопри 45 С до получения постоянной массы токаТаким образом получают 9,9 г (907.) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли К-(2-пиридил)- -2-метил-оксиН,2 бензотиазин- -3-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа 1, т.п, 178-180 С.1491339 1 О 15 20 25 30 35 45 50 55 П р и м е р 4. Пример проводят аналогично примеру 3, за исключением того, что н качестве растворителя используют изопропиловый спирт (100 мл) вместо этанола и перемешивают н течение 73,5 ч. Таким образом получают 10,7 г (977.) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли Я-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бенэотиаэин-карбоксамида 1,1-диоксида в форме полиморфа 1, т.пл. 178-180 С.П р и м е р 5. Процедуру осуществляют аналогично примеру 3 эа исключением того, что в качестве растворителя используют ацетонитрил (100 мп) вместо этанола и перемешивают смесь в течение 73,5 ч. Таким образом получают 10,5 г (953) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли И-(2- -пиридил)-2-метил-оксиН,2-бенэотиазин-карбоксамида 1 1-диоксидао в форме полиморфа 1, т.п. 178-180 С.П р и м е р 6. Пример осуществляют согласно примеру 3, за исключением того, что н качестве растворителя используют ацетон (100 мл) вместо этанола. Таким образом получают 7, 1 г (647) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)- -2-метил-оксиН,2-бензотиазин- -3-карбоксамида 1, 1-диоксида н форме полиморфа 1, т.п, 178-180 С,П р и м е р 7, Проводят аналогично примеру 3, но в качестве растворителя используют хлористый метилен (100 мл) вместо этанола и перемешивание проводят н течение 73,3 ч. Таким образом получают 10, 1 г (92 Я) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-этил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1, 1-диоксида в форме полиморфа 1о) т.пл. 178-180 С.П р и м е р 8. В 125-миллилитровую одногорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и стеклянной пробкой, помещают 10 г моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида, полученного в примере 1 (полиморф 11), и 100 мп метанола. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70,7 ч (раствор был получен через 5 мин). Затем образовавшийся кристаллический материал собирают фильтрованием под разрежениемО и затем сушат в вакууме при 45 С до постоянной массы, Таким образом получают 3,9 г (397,) чистой кристаллической моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил) -2-метил-оксиН, 2-бензотиазин-карбоксамида 1, 1-диоксида н форме полиморфа 1, т.п. 178-180 С (т.п. исходного материала полиморфа 11 была 170-172 С при одновременном определении при нагревании со скоростью 1 в минуту после 165 С), ДТЛ и ИК-спектры н КВг подтверждают, что полученный продукт абсолютно идентичен продукту, полученному по примеру 1 (т.е. это полиморф 1).На фиг.1 представлен ИК-спектр формы полиморф 1 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил) -2-метил-окси- -2 Н,2-бенэотиазин-карбоксамида 1,1-диоксида н КВг; на фиг,2 - ИК- спектр формы полиморф 11 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил- -4-оксиН, 1,2-бензотиазин-карбоксамида 1,1-диоксида в КВг; на фиг,З - рентгенограмма формы полиморф 1 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил) - -2-метил-оксиН,2-бенэотиаэин- -4-карбоксамида 1,1-диоксида, на фиг,4 - то же, полиморф 11 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида.Укаэанные спектры получены с помощью спектлофотометра Перкин-Элмера модель 21, в. котором используются КВг таблетки, полученные путем тщательного измельчения (в ступке) 1,0 мг соответствующего образца и 300 мг КВг. Затем смесь помещают в 40"форму пресса Перкина-Элмера, модель 1860025 и воздействуют на форму давлением 1,055 кг/см в вакууме в течение 1 мин,Приведенные на фиг,3 и 4 рентгеновские дифракционные карФины былиполучены на дифрактометре,Сименс,оборудованным медно-никелевым излучателем и детектором мерцаний. В этомметоде анализа фиксируется интенсивность излучения как функция угла 20осо скоростью 1 н минуту.Как видно из приведенных примерови данных рентгеноструктурного и ИКспектрального анализов полученный новый кристаллический полиморф 1 плавится при температурах в диапазонео178-180,5 С с разложением и дает при рентгеноструктурном анализе рентгенограмму с характеристическими пика 1491339в градусах 28 при: 10,6, 12,1 (фиг.3), исследования ИК в КВг (см ) дают спектр: 1620, 1595, 1570, 1530, 15 10, 1435, 1400, 13 15, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 1 О 800, 770, 775, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365.В табл. 1 приведены сравнительные данные ИК-анализов полиморфа 1 и по" лиморфа 11 (наиболее характерные по лосы), которые позволяют отличить их друг от друга.Форму полиморф 1 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 20 1,1-диоксида также легко отличить от формы полиморф 11 с помощью рентгеновской дифрактометрии, результаты анализов которых приведены на фиг.З и 4. 25Пики (в градусах 26), которые можно использовать для того, чтобы отличить полиморфные формы друг от друга, представлены в табл. 230Еще одним способом, с помощью которого можно отличить полиморф 1 от полиморфа 11, форм моноэтаноламиновой соли Н-(2-пиридил)-2-ме"л-оксиН2-бенэотиаэин-карбоксамида135 1,1-диоксида, является способ, который включает дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) или дифференциальный термический анализ (ДТА). Образцы (12 мг) исследуют на анализа О торе Ме 11 ег ДТА 2000 в диапазонео 50-100 мкВ при скорости нагрева 20 С в минут, причем образец вводят при 25 С. В табл, 3 приведены данные ДСК.Исследование стабильности провели 45 на серийных образцах форм полиморф 1 и полиморф 11 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН- -1,2-бенэотиазин-З-карбоксамида1,1-диоксида. В этих исследованиях образцы хранили в чистых стеклянных сосудах при 25 С, подвергая их воздействию солнечных лучей, и при температуре 50 С в печи, После хранения в таких условиях в течение 6 недель, а затем еще в течение 12 недель образцы исследовали на наличие визуальных или химических изменений, Было обнаружено, что все образцы имели хорошую химическую стабильность, но стабильность полиморфа 1 значительно превышала стабильность полиморфа 11. Например, полиморф 1 дал "промежуточную примесь" через 6 недель храненияопри 50 С, в то время как полиморф 11 обнаружил такую деградацию уже через несколько днен хранения при комнатной температуре, что было обнаружено с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением.Иэ приведенного сравнения двух полиморфных форм монозтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН- -1,2-бенэотиазин-З-карбоксамида 1, 1-диоксида видно, что форма поли- морф 1 имеет существенные преимущества над формой полиморф 11 в том, что она исключительно стабильна при обычно существующих условиях хранения, включая воздействие солнечного излучения. Кроме того, эту форму легко можно получить описанными способами.Новая форма полиморф 1 моноэтаноламиновой соли И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1,1-диоксида, полученная согласно предлагаемому изобретению легко может быть приспособлена для использования в терапевтических целях как противоартеритное средство. Например, полиморф 1 укаэанной соли проявляет противовоспалительную активность при стандартном испытании на крысах. В этом испытании противо- воспалительную активность определяют как процент замедления образования отека на задней лапе у мужской особи крысы-альбиноса (вес 150-190 г) в ответ на введение в подошву каррагена. Карраген вводят в виде 17-ной водной суспензии (0,05 мл) через 1 ч после перрорального введения препарата, который обычно дают в форме водного раствора. Образование отека определяют путем измерения объема лапы, в которую сделали укол, первоначально, а также через 3 ч после введения каррагена, Увеличение объема через 3 ч после введения каррагена составляет индивидуальный ответ организма. Считается, что препарат активен при этих условиях, если разница в ответе у обработанных препаратом животных (шесть крыс в группе) и в контрольной группе, в которой животным вводили только носитель, являет1491339 Тип продукта Характерные полосы см(ЦОценка 1250 8,00 1250 см полоса сильнее1235 8,10930 10,35 Синглет770 12,00 770 см полоса наиболее интенсивная Полиморф 1 ся значительной при сравнении с результатами, полученными при использовании стандартных соединений, таких, как ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг/кг или фенилбутаэон в дозе 33 мг/кг, которые вводили перорально. При этом обнаружено, что полученная полиморфная форма приостанавливает опухание при дозе 33 мг/ /кг при пероральном введении.Полиморф 1 моноэтаноламнновой соли проявляет все преимущества ранее полученного полиморфа 11, но кроме того, является более стабильным. Например, хотя сам по себе И-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-карбоксамида 1,1-диоксид (пироксикам) очень плохо растворяется в воде, форма полиморф 1 моноэтанол аминовой соли М-(2-пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиазин-З-карбоксамида 1, 1-диоксида очень легко растворяется в указанном растворителе (т.е. является быстрораствори мой) и поэтому быстрее попадает в поток крови при пероральном приеме, чем соответствующая менее растворимая кальциевая соль или даже безводная натриевая соль указанного препарата. Кроме того, полученная полиморфная форма моноэтаноламиновой соли позволяет получить чистый водный приготавливаемый обычным способом раствор даже при очень высоком уровне концентрации (более 100 мг/мл), Это значительно контрастирует с триметиламиновой солью И-(2-пиридил) -2-метил-оксиН,2-бенэотиаэин-З-карбоксамида 1,1-диоксида и соответствующей триэтаноламиновой солью, которые плохо растворяются в воде, и солью аммония, которая является очень нестабильной под воздействием сухого вакуума, Кроме того, полученная полиморфная соль 45 представляет собой кристаллическое негигроскопичное твердое вещество, которое легко выделить в очень чистой форме. Эти конкретчые свойства и стабильность облегчают работу с большими объемами укаэанной соли, расфасовку ее в фармацевтические дозы, что важно для перорального, топического, парэнтерального или ректального введения этого препарата.е Формула изобретения Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли Н-(2- -пиридил)-2-метил-оксиН,2-бензотиаэин-карбоксамида 1, 1-диоксида-полиморфа 1, имеющей температуру плавления 178-180,5 С с разложением, рентгеноструктурный анализ, дающий дифракционную картину с характеристическими пиками, выраженными в граду" сах 26 при 10,6 , 12, 1 , 13,029,0 ф, 30,4 , 31,9 и 32,5 и инфракрасный спектр в бромистом калии в см: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1 165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 и 365, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что Х-пиридил(-2- "метил-оксиН,2-бензотиазин- -З-карбоксамид,1,1-диоксид подвергают взаимодействию с моноэтаноламином в среде органического растворителя с получением кристаллического реакционного продукта - полиморфа 11 с последующей кристаллизацией целевого полиморфа 1 иэ раствора полученного полиморфа 11 в полярном протонном растворителе, выбранном из группы, содержащей метанол, этанол, изопропанол, или апротонном растворителе, выбранном из группы, содержащей ацетонитрил, ацетон, хлористый метилен, при перемешивании в течение 3 3-74 чо)при 20-25 С до завершения образования полиморфа 1.1 Таблица 11491339 12 Ирод лжение табл,1 Тип продукте смОценка Полиморф 11 1235 см полоса сильнееДублет 13,42 7 Ь 5 Таблица 2 Тип продукта Характеристические пики, градусы 2 0 17,А 16,0 18 ю 1 29 е О 30 ю 427,6 41,5 17,6 19,7 Полиморф 1Полиморф 11 Та блица 3 Тип продукта Суммарные данные ДСКобраэцов Полиморф 1 Эндотерма при 190 С Полиморф 11 Эндотерма при 177 С й 717 сЮ 1 755 734 1250 1235 930 775 765 13,25 13,61 8,00 8,10 10, 75 12,90 13,07765 см полоса наиболее интенсивная49 339 о гпгФ зо ЮО й 7 ФО ХО УЗ М Фиг. 31491339 70 15 Составитель В.НохринаТехред Л.Сердюкова Корректор А.Коэориэ Редактор Л.Середа Заказ 376458 Тираж 352 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5