Способ получения n -1, 2-цис-2-галогеноциклопропил замещенной пиридонкарбоновой кислоты

СОКОВ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХГЕСПУБЛИК ПИСА ЕТ И К ПАТЕН инх 2 ЬОН особа получеенно способа еноциклопрорбоновой кисИзобрения новыхполученияпил)-замещлоты обще тение касается с соединений, а и й 1-(1,2-цис-гал енной пиридонк и формулый 1 О Х 1 СООН 1г Л Н Х, дород; В 2 - пяти ская аминогруп ва атома азота в амещена алкиль ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(54) СПОСОБ ПОЛучЕНИЯ М 1-(1,2-ЦИС-,ГАЛ О ГЕ НО ЦИКЛ ОГ 1 РО ПИЛ)-ЗАМЕ ЩЕ ННОЙ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Использование; в качестве антимикрсбного средства. Сущность изобретения: продУкт - Р,1 О де В 1 - аминсгруппа или в ли шестичленная циклич па, содержащая один или ее кольце, и может быть А 2, 1792416 АЗ(5)5 С 07 О 471/04//А 61 К 31/44, 31/45 С 07 0 471/04, 215:233, 213:61 где В 1 - аминогруппа или водород: В 2 - пятиили шестичленная циклическая аминогруппа, содержащая один или два атома азота в ее кольце, и может быть защищена алкильной группой.С 1-С 6, аминогруппой или третбутоксикарбонилэминогруппой; А-С-Хз или азот; Х 1 и Х 2 - одинаковые или разные и означают галоген; Хз - галоген, С 1-Сб-алкил, алкоксигруппа с С 1-Св или водород, при условии что когда В 1 - водород; В 2 - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пиперазин, Реагент 1; соответствующая пиридокарбоновая кислота, Реагент 2: циклическое аминосоединение формулы В 2-Н, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что, когда Р 2-Н имеет трет-бутоксикарбонильную Я группу, зта группа может быть удалена перед или после взаимодействия с реагентом 1. 4 табл. ной группой, имеющей 1-6 атомов углерода аминогруппой или третбутоксикарбониламиногруппой; А - С-Хз или атом азота Х 1 и Х 2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает атом галогена; Хз - галоген, алкильная группа, имеющая 1 - 6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая 1 - 6 атомов углерода или атом водорода при условии, что, когда В 1 - водород; В 2 - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пиперазин, которые, обладая антимикроб. ным действием, могут найти применеНие в качестве лекарстве алых средств для человека и животных, а так)се в качестве химических средств защиты сельскохозяйственныхНайдено, %: С 48,44; Н 3,17; й 7,48.Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 3) д млн.доли: 1,36 (ЗН, т,= 7 Гц), 1,4 - 1,92 (2 Н, м), 3,74 - 4,02 (1 Н, м),4,36 (2 Н, кв.= 7 Гц), 4,94(1 Н, дм,= 62 Гц), 6,54 (1 Н, с),ИК-спектр (КВг): Р макс.см: 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275,Ссылочный пример 22, (+)-этиловый эфир 5-амино,7,8-трифтор-(1,2-цис- фтор-циклопропил)-4-оксо,4- дигидрсхинолин-карбоновой кислоты (соединение формулы 16 а).Нитросоединение формулы (15 а) (1,60 г), 6 мл никеля Ренея и 200 мл этанола смешивали и смесь взбалтывали 2,5 ч в атмосфере водорода, Катализатор удаляли фильтрацией через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16 а) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 770 мг целевого соединения, указанного в названии примера, (соединение 16 а) в виде бледно-желтых кристаллов.Точка плавления 190 - 191 С,(а)д;+26,0(с = 0,76, хлороФорм).Вычислено, %: С 52,33; Н 3,51; И 8,14, С 15 Н.12 Р 482 03.Найдено, %: С 52,13; Н 3,95; М 8,13, Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 3) д млн.доли: 1,39 (ЗН, т,= 7 Гц), 1,4 - 1,8 (2 Н, м), 3,60 - 3,88 (1 Н, м), 4,38 (2 Н, кв,= 7 Гц) 4,87 (1 Н, дм,- 63 Гц), 6,8 - 7,1 (2 Н, м), 8,37 (1 Н, с).ИК-спектр (КВг) ю макс.см: 3436, 1683, 1653, 1557, 1461, 1284,Ссылочный пример 23. (-)-этиловый эфир 5-амино,7,8-трифтор-(1,2-цис- фтор-циклопропил)-4-оксо,4- дигидрохинолин-карбоновой кислоты (соединение формулы 16 Ь),1,60 г нитросоединения формулы (15 Ь), 3 мл никеля Ренея и 120 мл этанола смешивали и смесь встряхивали 4,5 ч в атмосфере водорода, Кристаллы удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16 Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 620 мг целевого соединения (16 Ь) в виде бледно-желть 1 х кристаллов, Точка плавления 191-193 С,(3 Н, т,= 7 Гц), 1,4-1,8 (2 Н, м), 3,60 - 3,88 (1 Н,м), 4,38 (2 Н, кв,=7 Гц), 4,87 (1 Н, дм,=5 =63 Гц), 6,8 - 7,1 (2 Н, м), 8,38 (1 Н, с).ИК-спектр ъ макс. см: 3436, 1683, 1653,1593, 1464, 1284.Ссылочный пример 24. 5-амина,7,8 трифтор-(1,2-цис-фтор-циклоп ро пил)10 -4-оксо,4- дигидрохинолин-карбоноваякислота (17 а).750 мг сложного эфира формулы (16 а)смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагрева 15 ли при 100 С 2 ч при помешивании, Креакционной смеси добавляли 20 мл воды,выпавшие в осадок кристаллы собиралифильтрацией и получали 610 мг целевогосоединения (17 а) в виде бесцветных кри 20 сталлов.Точка плавления 297-300 С,Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; М 8.86.С 13 Н 8-4 Г 4203.Найдено, %: С 49,43; Н 2,91; К 8,84.25 Спектр 1 Н-ЯМР (ДМСО-с) д млн,доли:1,4 - 2,1 (2 Н, м), 3,9 - 4,2 (1 Н, м), 5,08 (1 Н, дм,== 65 Гц), 7,72 (1 Н, с), 8,62 1 Н, с).ИК-спектр 1 и макс см: 3448, 3334, 1725,1656, 1596, 1566, 1516,30 Ссылочный пример 25, 5-амино,7,8 три фто р-(1,2-цис-фто р-циклоп ро и ил 4-оксо,4- дигидрохинолин-карбоноваякислота (17 Ь).Сложный эфир формулы (16 Ь) (588 мг) и35 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивали и смесьнагревали при 100 - 110 С 2 ч при перемешивании, К реакционной смеси добавляли20 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы40 собирали фильтрацией, Получали 514 мг целевого соединения формулы (17 Ь) в видебесцветных кристаллов.Точка плавления 295-300 С.Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; й 8,86,С 13 Н 8 Г 4 М 203,Найдено, %: С 49,41; Н 2,81; М 8,88.Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 3) д млн,доли;1,4 - 2,1 (2 Н, м), 3,9-4,2 (1 Н, м), 5,08(1 Н, дм,= 65 Гц). 7,72 (1 Н, с), 8,62 (1 Н. с),50 ИК-спектр, ю макс см-: 3448, 3334,1725, 1656, 1596, 1566, 1518,Ч р и м е р 7, (-)-5-амино-/3-(5)-амино 1-пирролидинил/-6,8-дифтор-(1,2-цис фтор-цикл опропил)-4-оксо,4-ди гидрохи 55 нолин-карбоновая кислота, соединениеформулы (18 а).5 млтрифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(Я)-1 третбутоксикарбонил-(трет-бутоксикарбоОН, тана.1) 5-/(1 Р)-фенилэтил,7-диоксо-азас 65, пиро-(2,4)-гептана, соединения формулы (19).К 10,4 г этилового эфира ацетоуксусной4, 30 кислоты добавляли 15 г 1,2-дибромэтана, 23ли: г карбоната калия и 150 мл К,К-диметилфор,11 мамида (ДМФ) и смесь перемешивали прим), комнатной температуре два дня, Все нера 92 створенные вещества удаляли фильтрацией35. и фильтрат выпаривали досуха при пони 35, женном давлении, К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом,но- Хлороформный экстракт сушили над без 2- водным Сульфатом натрия и раствори-хи 0 тель удаляли при пониженном давлении,ие Полученное бледно-желтое маслянистоевещество подвергали перегонке при понида- женном давлении и получали 7,5 г этилового-1- эфира 1-ацетил-циклоп ропанкарбоновойкислоты, имеющего точку кипения 70 -71 С/2-3 мм Н 9)р Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн,доли;ва,30(ЗН, т, = 7 Гц), 1,48(4 Н, с),2.49 (ЗН, с),и 4,24(2 Н, кв, =7 Гц),К 50 В 200 мл этанола растворяли 35,7 гой полученного выше соединения и в раствора- при комнатной температуре по каплям доо- бавляли 40 г брома при помешивании, Пось сле этого перемешивание продолжали прие комнатной температуре 2 ч, избыток бромао- и растворитель удаляли при пониженномси давлении.и лолу-чали этиловый эфир 1-броа- мацетил-циклопропанка рбоновой кислора ты, который затем без дальнейшей очистки 45 им ан ламино)-пирролидина с последующим пер мешиванием при комнатной температуре 3 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток р створяли в 25 мл ацетонитрила. К раство ру добавляли 160 мг карбоновой кислоты фррмулы (17 а) и 400 мг триэтиламина и сйесь нагревали с обратным холодильник м 12 ч. Реакционную смесь выпаривали д суха при пониженном давлении и к остат куа добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту, После промывания смеси хлороформом рН водного слоя устанавливали 12 с помощью 1 н, водного раствора гидроокиси натрия с последующим промыванием 15 хл роформом. Затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлористоводородной кислото с последующим экстрагированием хл роформом. Экстракт сушили над безводнь м сульфатом натрия и растворитель уда ля и при пониженном давлении, Остаток пе екристаллизовывали из водной смеси ам иак-этанол и получали 128 мг цепевого со динения (18 а) в виде бесцветных крист ллов, Точка плавления 224-230 С, 25( а )д; -4,72 (с = 0,888, 0,1 н. Ка во ный раствор). Вычислено, %: С 53,40, Н 4,48; К 14, СпН пЕзК 40 з. Найдено, %; С 53, 28; Н 4,08; К 14,5 Спектр 1 Н-ЯМР (КаОД) д млн,до 1,4 - 1,58 (1 Н, м), 1,67-1,78 (2 Н, м), 2,07 - 2 . (1 Н, м), 3,28 - 3,44 (1 Н, м), 3,48 - 3,52 (1 Н, 3,6 - 3,66 (1 Н, м), 3,71-3,78 (2 Н, м), 4, (1 Н, дм,= 72 Гц), 8,18 (1 Н, с),ИК-спектр у макс см; 3400, 1728, 16 160, 1518, 1433, 1350, 1308.П р и м е р 8. .5-амине.7./3.(8)-ами 1-и рролидинил/-6,8-дифтор-(1,2-цисфто -1-циклопропил)-4-оксо,4-дигидро нол н-карбоновой кислоты (соединен формулы 18 Ь).5 мл трифторуксусной кислоты охлаж ли ьдом и в ней растворяли 230 мг 3-(Я) тре -бутоксикарбонил-(трет-бутоксикар бон ламино)-пирролидина с последующ пер мешиванием при комнатной темпе тур 30 мин, Реакционную смесь выпари ли осуха при пониженном давлении оста ок растворяли в 25 мл ацетонитрила, рас вору добавляли 160 мг карбонов кис оты формулы (17 Ь) и 400 мг триэтил мин и смесь нагревали с обратным хол дил ником 12 ч. Реакционную сме выл ривали досуха при пониженном давл нии к остатку добавляли 1 н. хлористов дор ную кислоту. После промывки сме хлор формом рН водного слоя устанавлив ли 1 посредством 1 н, водного раство гидр окиси натрия с последующей промывкой хлороформом. Хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 7,6 с последующей экс; ракцией хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 68 мг целевого соединения (18 Ь) в виде бесцветных кристаллов.Точка плавления 214 в 2 С.(а )д: +31,3 (с = 0,268, 0,1 н,водный раствор КаОН),Элементный анализ для СпНпЕзК 40 з 1/2 Н 20.Вычислено, %: С 52,18; Н 4,64; К 14,32.Найдено. %; С 52,22; Н 4,93; К 14,23, Спектр 1 Н-ЯМР (КаОД) д млн,доли;1,48 - 1,56 (1 Н, м), 1,66 - 1,79 (2 Н, м), 2,06-2,12 (1 Н, м), 3,29 - 3,32 (1 Н, м), 3,48 - 3,52 (1 Н, м), 3,60 - 3,64 (1 Н, м), 3,70 - 3,78 (2 Н, м). 4,92 (1 Н, дм,=72 Гц), 8.19 (1 Н, с),ИК-спектр, и макс. см: 3490, 1716.1635, 1621, 1437, 1356, 1305.Ссылочный пример 26, Синтез оптически активного 7-амино-азаспиро-/2,4-гепрастворяли е 200 мл этанола, К растворуодновременно добавляли по каплям 33 гВ-(+)-1-фенилэтиламина и 27 г триэтиламинав течение 1 ч при охлаждении льдом и помешивании, По завершении добавки температуру реакционной смеси повышали докомнатной и перемешиеание продолжалипри комнатной температуре два дня. Всенерастеорившиеся вещества удаляли фильтрацией и этанол удаляли из фильтрата припониженном давлении. Остаток растворялив 300 мл этилацетата и раствор последовательно промывали 1 н. хлористоводороднойкислотой, насыщенным водным растворомкислого карбоната натрия и насыщеннымводным раствором хлористого натрия в таком порядке, Органический слой сушилинад безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении.Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 г силикагеля, элюируя 2;-мметаноловым хлороформом и получали целевое соединение (19) в виде бесцветныхкристаллов, Точка плавления 98-103 С.Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 1 з) д млн.доли:1,62 (ЗН, д,= 7,2 Гц), 3,5 (1 Н, д, 1 = 18 Гц),3,9 (1 Н, д, " 18 Гц), 5,82 (1 Н, кв,= 7,2 Гц),7,36 (5 Н, с).2) 5-//(1 В)-фенилэтил/-7-оксииминооксо-аэаспиро/2,4-/-гептан (соединениеформулы 20),К 3,39 г соединения (19) добавили 1,6 ггидроксиламина солянокислого, 2,3 г триэтиламина и 80 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч.Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ.Смесь последовательно промывали 10%ным водным раствором лимонной кислоты инасыщенным воднцм раствором хлористогонатрия. Органический слой сушили Над безводным сульфатом натрия, Растворитель,удаляли при пониженном давлении и получали 3,5 г целевого соединения формулы(1 Н, ке., 1 7 Гц), 7,32 (5 Н, с).3) 7-амина-оксо-(1 В)фенилэтил)-5 азаспиро/2,4/-гептан (соединение формул21 а, 21 Ь),К 150 мл метанола добавляли 3,5 г соединения(20) и 7,5 мл никеля Ренея и катали-тическое восстановление проводили прикомнатной температуре 12 ч, После этогокатализатор удаляли фильтрацией и растворитель удаляли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергалихроматографии на колонке со 100 г силикагеля и элюировали смешанным растворителем 50 Д-м метанолом в хлороформе и получали 1 г целевого соединения формулы (21 Ь) из более ранней фракции и 0,8 г целевого соединения формулы (21 а) из более поздней фракции, каждое соединение в виде маслянистого вещества без цвета,Соединение (21 Ь):10 Спектр 1 Н-ЯМР (СДОз) д млн.доли: 0,8 - 1,4(4 Н, м), 1,52(ЗН, д, 1=7 Гц),2,87(1 Н, дд, = 10 и 3 Гц), 3,3-3,9(2 Н, м),4,27(2 Н, широкий с),5,42 (1 Н, кв,=7 Гц),7,29(5 Н, с), Соединение (21 а). Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 1 з) дмлн.доли 15 0,6 - 1,3 (4 Н, м), 1,40 (2 Н, с), 1,53 (3 Н, д, 1 7,2 Гц), 2,99 (1 Н, дд,= 12,8 и 7,2 Гц), 3,15-3,45(2 Н, м),5,52(1 Н, кв, =7,2 Гц),7,30(5 Н, с) добавляли 1 г соединения (21 Ь) и 500 мг алюмогидрида лития и смесь нагревали с обратным холодильником 17 ч. После охлаж 25 дения в реакционную смесь последовательно добавляли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15 водного раствора гидроокиси натрия и 1 5 мл воды в таком порядке с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин, Все нерастворимые вещества удаляли фильтрацией и тщательно промыва 30 ли тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жидкость смешивали и сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 940 мг целевого соедине 35 ния формулы (22 Ь), указанного в названии примера, е виде бледно-желтого вещества маслянистого. Таким же образом получали 755 мг целевого соединения формулы (22 а) 40 из 800 мг соединения (21 а) Соединение (22 Ь),Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн,доли: 0,2-0,8 (4 Н, м), 1,35 (ЗН, д, 1 = 6,6 Гц), 1,6 - 2,0 (2 Н, шир, м), 2,2 - 3,1 (4 Н, м), 3,24 (1 Н, кв, 1= 6,6 Гц), 3,5-3,9 (1 Н, м), 7,28(5 Н, широкий синглет).Соединение (22 а).Спектр 1 Н-ЯМР(СДС 3)д млн.доли: 0,3 - 0,9(4 Н, м), 1,36(ЗН, д, = 6,7 Гц), 1,8 - 2,2 (2 Н, м); 2,2 - 3,2 (4 Н, м), 3,24 (1 Н, кв,= 6,7 Гц), 3,6-3.9 (1 Н, м), 7,28 (5 Н, шир. С).5) 7-(трет-бутоксикарбониламино)-5. /(1 В)-фенил атил/-5-азаспиро/2,4/гепта н 45 50(соединения формул 23 а, 24 Ь) К 20 мл безводного тетрагидрофура 55 на добавляли 764 мг соединения (22 Ь) и 1,3 г Вос-ОМ 2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино-фенилаеетонитрил),Сй1 СИзСОС 001 ФС-) 4) 7-амина-//(1 В)-фенилэтил /-5-азас 20 пиро/2,4-гептан, (соединение 22 а, 22 Ь), К 50 мл безводного тетрагидрофуранаи смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч.К реакционной смеси добавляли этилацетэт и смесь дважды промьвали 1 н. воднФм раствором гидроокиси натрия и один р з водой с последующим экстрэгированием 100/, водным раствором лимонной кислот, Водный экстракт промывали один разэ илацетатом и к водному слою при охлажст(с О, 2, 3, =1 (1 С 9 Н 28 Й 202.Найдено, 0: С 72,12; Н 8,92; й 8,85.;6) 7-трет-бутоксикарбониламино- аэспиро/2,4/-гептан соединение (24 а) и (24 Ь),К 30.мл этанола добавляли 650 мг соедииения (23 Ь) и 500 мг 500(, гидратированного палладия на угле и каталитическое во становление проводили при нагревании и авлении 4,2 атм. Через 4 ч катализатор уд ляли фильтра,ией и растворитель удаляли при пониженном давлении, К маслянист(му остатку добавляли этилацетат сд г л р н н и л (с м 6 д с ле н нии добавляли 15,-й водный раствор дроокиси натрия, чтобы сделать среду щечной, Смесь три раза экстрагировали хлоформом, органический слой промывали сыщенным водным раствором хлористого трия и сушили, Растворитель удаляли при ниженном давлении и остаток подвергахроматогрэфии на колонке силикагеля ликагель - 20 г; элюат-смесь хлороформтанол в отношении 20;1, 10;1). Получали О мг целевого соединения (23 Ь), Это соенение выдерживали для кристаллизации оследующей промывкой н-гексаном, Цеое соединение (23 э) получали аналогичм образом.Соединение (23 Ь), бесцветные криллы.Точка плавления 103 - 105 С, (а): -15,2 ) 1,475, хлороформ).Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 1 з) д млн,доли; - 0,9 (4 Н, м), 1,36 (ЗН, д,= 7,2 Гц),. 1,44 , с), 2,42 (2 Н, АВ кв,= 10,2 Гц), 2,79 (2 Н, = 5,6 Гц), 3,24 (1 Н, кв, 1 = 7,2 Гц), 3,6 - 4,0 , м), 4,6 - 5,1(1 Н, шир.д), 7,28(5 Н, с), Вычислено, %: С 72,12; Н 8,92; К 8,85, С 19 Н 28 М 202,Найдено, О/: С 71.63; Н 9,07; й 8,64.Соединение (23 э), бесцветные кристалТочка плавления 94-97 С(а)д:+47,6 0,89, хлорофоом); Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн,доли; 0,4 -, м), 4,7 - 5,2 (1 Н, шир. д), 7,27 (5 Н, с), Вычислено, 0: С 71,86; Н 9,36; й 8,68. последующей двукратной экстракцией 10 ф- ным водным раствором лимонной кислоты.Водный экстракт подщелачивали 15=,ь-нымводным раствором гидроокиси натрия и за 5 тем два раза экстрагировали хлороформом,Хлороформовый слой промывали водой исушили, Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали 440 мг целевого соединения (24 Ь) в виде неочищенного10 продукта, Целевое соединение (24 а) получали аналогично описанному выше, СпектрыЯМР соединений (24 Ь) и (24 а) были в хорошем согласии друг с другом.Соединение 24, Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 1 з)15 д млн.доли: 0,4 - 1,0(4 Н, м), 1,42(9 Н, с),2,71(1 Н, д,= 10,2 Гц), 2,92 (1 Н, дд,= 10,8 и 3,6Гц), 3,01 (1 Н, д, 1 = 10,2 Гц), 3,33 (1 Н, дд, =10,8 и 5,4 Гц), 3,5 - 3,9 (1 Н, м), 5,0 - 5,4 (1 Н,шир.д.).20 П р и м е р 9, 7-(7-трет-бутоксикарбонил а м и но-аз а си и ро/2,4/ ге п та н-ил)-8 хлор- б-фтор-(1,2-цис-фтор-циклопропил)-1,4-дигидро- оксохинолин-карбоновая кислота (соединение формулы (25 ЬЬ).25 В 0,5 мл ацетонитрила растворяли160 мг 8-хлор,7-дифтор-(1,2-цис-фтор 1-ци клоп ропил)-1,4-дигидро- оксохинолин-карбоновой кислоты (соединение12 Ь), 150 мг аминового соединения (24 Ь) и30 0,5 мл триэтиламина и раствор нагревалис обратным холодильником 5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок бесцветныекристаллы собирали фильтрациейРастворитель маточного раствора удаляли при по 35.ниженном давлении. Остаток очищалипрепаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле, используя проявляющий растворитель хлороформ-метанол вотношении 5:1 по объему. Очищенный про 40 дукт и полученные ранее кристаллы смешивали и получали 255 мг целевого соединенияформулы (25 ЬЬ). Точка плавления 213218 С,Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 3) дмлн.доли:45 0,6 - 1,0(6 Н, м);1,45(9 Н,с),7,99(1 Н,д,1=13,1Гц), 8,74, 8,78 (каждый 0,5 Н, синглет).П р и м е р 10, (+7-(7-амино-азаспиро/2,4/-гептан-ил)8-хлор-б-фтор-(1,2 цис-фтор-циклоп ропил)-1,4-дигидрооксохинолин-карбоновая кислота (соединение формулы 26 ЬЬ),К 255 мг Вос-соединения формулы(25 ЬЬ), полученного в примере 9, добавляли0,5 г анизола и 10 мл трифторуксусной кис 55 лоты при охлаждении льдом. После нэгревания до комнатной температуры смесьперемеШивали 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остаткудобавляли 1 н. водный раствор гидроокиси15 20 25 30 45 55 50 натрия, устанавливали рН 11-12. Водныйщелочной раствор дважды промывали хло роформом. Концентрированной хлористоводородной кислотой и 10%-м воднымраствором лимонной кислоты устанавливали рН водного слоя около 7 и три раза экстрагировали хлороформом, Экстрактпромывали водой и сушили над безводнымсульфатом натрия, Растворитель удалялипри пониженном давлении и полученноетвердое вещество перекристаллизовывалииз смеси этанол - концентрированный водный аммиак, Получали 142 мг целевого соединения формулы (26 ЬЬ) в виде бесцветныхкристаллов. Точка плавления 127 - 140 С (сразложением), ( а )д; -199,2 (с = 0,24, 1 н.йаОН).Вычислено, %: С 55,08; Н 4,50; ч 10,14,С 19 Н 1 ВК 30 зР 2 С 1/4 Н 20.Найдено, %: С 54,86; Н 4,80; й 10,03,П р и м е р 11. Синтез соединения фор- .мулы (26 аЬ),Соединение формулы (26 аЬ) получаливиз соединения формулы (12 а) и соединенияформулы (24 Ь) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.Точка плавления 123-128 С (с разложением),( а )д: +21,5 (с = 0,195, 1 н. ЙаОН).Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57;10,03,С 19 Н 1 ВМ 303 Р 2 С 1/2 Н 20Найдено, %: С 54,33; Н.4,73; й 9,81.П р и м е р 12. Синтез соединения формул ы (26 а).Соединение (26 а) синтезировали из соединения (12 Ь) и соединения (24 а) таким жеобразом, как описано в примерах 9 и 10.Точка плавления 121-127 С (с разложением),(а )д: -21,1(с; - 0,275, 1 н. ИаОН),Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; Й 10,03,С 19 Н 1 ВИЗР 2 С1/2 Н 20,Найдено, %: С 54,77; Н 4,43; М 9,86.П р и м е р 13, Синтез соединения формулыы. (26 аа),Соединение (26 аа) синтезировали из соединения (12 а) и соединения (24 а) таким жеобразом, как и в примерах 9 и 10.Точка плавления 126 - 145 С (с разложением).(а )д:+186,6 (с = 0,228, 1 н, ИаОН),Вычислено, %: С 53,91; Н 4,64; ч 9.93.С 19 Н 1 ВКзоз 2 С 3/4 Н 20.Найдено, %: С 53,80; Н 4,47; й 9,82,Ссылочный пример 27, (-)-этиловыйэфир 8-хлор-фтор-(1,2-цис-фтор-циклопропил)-4-оксо,4-дигидро.8-нафтгидрин-карбоновой кислоты (соединениеформулы 29 а),Смесь 1 г этилового эфира 2,б-дихлор- фторникотиноуксусной кислоты (соединение 27), 3 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и б мл уксусного ангидрида нагревали при 120 С 1 ч при помешивании, Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.10 мл трифторуксусной кислоты охлаж 10 дали льдом и в ней растворяли 750 мг (+)цис-(трет-бутс кси кар бон ила мино)-2-фтор циклопропана формулы (4 а). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. К этой суспензии далее добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин,Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя 50 г силикагеля и в качестве элюента-хлороформ, Получали 1,29 г этилового эфира 2-(2,б-дихлор-фторни коти ноил)-3-(1,2-цис-фтор-ци клоп ропил)- акриловой кислоты (соединение 28 а) в виде бесцветного масла;Спектр ЯМР на 1 Н (СДСЗ) д млн.доли: 1,06 (ЗН, т,= 7 Гц), 1,1 - 1,6 (2 Н, м), 2,86 - 3,18=14 Гц),1,29 г соединения (28 а) растворяли в25 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-ного гидрида натрия с 40 последующим перемешиванием 1 ч: реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром и получали 860 мг целевого соединения (29 а) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 184-185 С,(28 а и получали 936 мг целевого соединения(29 Ь в виде бесцветных кристаллов,очка плавления 183-185 С,а )д: +1,12 (с = 1,07, хлороформ).ычислено, %: С 51,16; Н 3,37; М 8,52,14 Н 11 С Е 2 М 203.айдено, 0: С 51,39; Н 3,24; И 8,49,сылочный пример 29. (-)-8-хлор- 4фтора-(1,2-ц ис-фто р-цикл оп ро и ил)-4 оксо,4-дигидро,8-нафтгидрин-З-карбоновая кислота, соединение(ЗОа),месь 800 г соединения (29 а) и 15 млкон ентрированной хлористоводородной 5кисл ты нагревали при 100 С 1,5 ч при помеш вании. К реакционной смеси добавляли воду, выпавшие в осадок кристаллысобирали фильтрацией и получали 610 мгцелеого соединения (30 м) в виде бесцветных;кристаллов, Точка плавления 215219:.( )д: -20,65 (с = 0,910, хлороформ).сылочный пример 30, (+)-8-хлорфтор-(1,2-цис-фто р-циклоп ропил)-4 ло ропил)-4-оксо,4-дигидро,8-нафтгидри 1-3-карбоновой кислоты (соединение (29 Ь).Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор- фткр н и котин оилуксус ной кислоты (соединени 27), 3 мл этилового эфира ортомура ьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120 С 1,5 ч при помешива ии, Реакционную смесь выпаривали до уха при пониженном давлении и остаток ра творяли в 10 мл дихлорметана,Десять миллилитров трифторуксусной ки лоты охлаждали льдом и в ней растворяли 50 мг -цис-(трет-бутоксикарбонилами о)-2-фторциклопропана (соединение 4 Ь) Раствор перемешивали при комнатной те пературе 20 мин с последующим выпари анием досуха при пониженном давлени . Остаток суспендировали в 30 мл ди орметана и к суспензии добавляли 2 г три тиламина при охлаждении льдом, Далее к суспензии добавляли ранее приготовлен ый дихлорметановый раствор и смесь пер мешивали при комнатной температуре 30 ин.Реакционную смесь промывали водой и су или над безводным сульфатом натрия. Рас воритель выпаривали и остаток очищали роматографией на колонке с 50 г силикаг ля, используя хлороформ в качестве элю нта. Получали 1,29 г этилового эфира 2-(26-дихлор-фто рн и коти н оил)-З-(1,2- дис 12-фтор-циклоп ропил)-акрилов о й к ислот (соединение 28) в виде бесцветного мас а,оксо,4-дигидро,8-нафтгидрин-З-карбоновая кислота (ЗОЬ),Смесь 870 мг соединения (29 Ь) и 20 млконцентрированной хлористоводородной5 кислоты нагревали при 100 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляливоду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединения (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов,10 Точка плавления 218-220 С.(а )д;+22,34(с = 0,555, хлороформ),П р и м е р 14, 7-/4-(Я)-амино-(Я)-метил 1-пирролидинил)-6-фтор-(1,2-цис-фтор 1-циклопропил)-4-оксо,4-дигидро,8-наф15 тгидрин-карбоновая кислота(соединение31 а),В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 300 мг 4-(Я)-амино-трет-бутоксикарбонил-(Я)-метил пирролидина20 (соединение 32) и раствор перемешивалипри комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в20 мл ацетонитрила и в раствор добавляли25 150 мг соединения (ЗОа), и 2 мл триэтиламина с последующим нагреванием с обратнымхолодильником ЗО мин. Реакционную смесьвыпаривали досуха при пониженномдавлении и к остатку добавляли хлористо 30 водородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали7,5 и экстрагировали хлороформом, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при35 .пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-этанол получали 150 мг целевого соединения.(31 аЬ) в виде бесцветных кристаллов. Точкаплавления 255-258 С,О ( а )д: -14,52 (с = 0,413, 0,1 н. МаОН),Вычислено, %: С 55,36; Н 5,06; М 15,19.С 17 Н 18 г 28403.Найдено, 0 ь: С 55,09; Н 5,40; М 15,04.П р и м е р 15, (+7-/3-(В)-/1-(Я)-аминоэ 5 тил/-1-пирролидинил/-8-хлор-б-фтор-(1,2- цис-фторциклопропил)-4-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновая кислота,соединение (34 Ь).Смесь 159 мг (-)-8-хлор,7-дифтор(1,2-цис-фтор-циклопропил)-оксо,4 дигидрохинолин-карбоновой кислоты (соединение 12 Ь), 160 мг З-(В)-/1-(Я)-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-пирролидина,400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила5 нагревали с обратным холодильником 12 ч,Реакционную смесь концентрировали припониженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Органический раствор последовательно промывали 10-м водным51015 20 25 30 35 40 45 50 раствором лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток пере- кристаллизовали из смеси этилацетат-изопропиловый эфир и получали 220 мг (-)-7-/3-(й)-/1(Я)-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил)- 8-хлор-б(1,2- цис-фтор-циклоп ропил)-4-оксо,4-дигидрохинолин- карбоновой кислоты (ЗЗЬ-).Точка плавления 189-193 С,(а )д; -205 (с = 0,985, хлороформ).Вычислено, %: С 56,31; Н 5,51; ч 8,21, С 24 Н 26 СР 2 ЙЗО 5.Найдено, о ; С 56,16; Н 5,48; М 8,21, В 10 мо трифторуксусной кислоты растворяли 200 мг соединения (ЗЗЬ-) и раствор перемешивали 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия и промывали хлороформом. Устанавливали рН водного слоя 7,4 хлористоводородной кислотой и абстрагировали хлороформом, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывапи из водного аммиака-этанола и получали 140 мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение 34-Ь) в виде бесцветных кристаллов.Точка плавления 204 - 207 С.( а )д: -160,0 (с = 0,605,.0,1 н, йаОН), Вычислено, %. С 53,09; Н 5,38; М 9,77, С 19 Н 2 оС г 2 КзОз,Найдено,: С 53,20; Н 5,17; И 9,66, Ссыпочный пример 31. Этиловый эфир 2-(З-ацетокси,4.5-трифторбензоил)-3-(1,2 -цис-фтор-циклопропил)-акриловой кислоты (36 Ь).Смесь 1 г этилового эфира 3-ацетокси,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (соединение формулы 35), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и б мл уксусного ангидрида нагревали при 120 С 3 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 467 г(+цис-трет-бутоксикарбониламино-фторцикпопропана (соединение 4 Ь) и раствор перемешивали 20 мин, с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию по каплям добавляли дихлорметановый раствор, содержащий 500 мг триэтиламина при охлаждениИ льдом с последующим перемешиванйем 10 мин.Краствору добавляли ранее приготовленный дихлорметановый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч, Реакционную смесь последовательно промывали 10 -м водным раствором лимонной кислоты и водой, Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с последующим выпариванием при пониженном давлении и получали 1,25 г целевого соединения (36 Ь).Ссылочный пример 32, (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-(1,2-цис-фтор-циклои роп ил)-8-метокси-оксо,4- ди гид рохи нолин-карбоновой кислоты (соединение 37 Ь).В 40 мл диоксана растворяли 1,25 г соединения (36 Ь) и в раствор добавляли 440 мг карбоната калия и 10 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре 19 ч. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислотой, концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 40 мл безводного диоксана и в раствор добавляли 300 мг 60%-ного гидрида натрия и 1 мл иодистого этила с последующим перемешиванием при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 235 мг целевого соединения формулы (37 Ь) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 163 - 164 С (а )д: -22,9 (с = 0,490, хлороформ).Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д мпн,доли: 1,40 (ЗН, т, 1 = 7 Гц), 1,3 -1 8 (2 Н, м), 3,7 - 4,0.(1 Н, м), 4,10 (ЗН, д,= 2 Гц), 4,38, кв,= 7 Гц), 4,85 (1 Н, дм,=63 Гц),6,021 Н, дд,=9 и 8,5 Гц), 8,55 (1 Н, с),Вычислено, %: С 56,31; Н 4,13; ч 4,10.С 1 бН 14 РЗМО 4,Найдено,; С 56,62; Н 4,18; М 4,11.Ссылочный пример ЗЗ - 1, (+)-цис-амин о-бен зил-метил-о к соп и ррол иди н (45).Смесь 5,13 г этилового эфира 1-бензил-метил-оксо-пирролидинкарбоновой кислоты (формулы 42), 40 мл 50%-го этанола и 2 г гидроокиси натрия перемешивали при комнатной температуре 42 ч, К реакционной смеси добавляли 100 мл воды и смесь промывали хлороформом. Водный слой нейтрализовали хлористоводородной кислотойиэкстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и получали 3,40 г (+)-1-бензил-оксо-пирролидинкарбоновой кислоты формулы(43) в виде бесцветных кристаллов.Соединение (43) (3,40 г), 4,45 г дифенилфосфорилазида, 1,9 г триэтиламина и 50 мл трфт-бутилового спирта смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 12 ч. РеЬкционную смесь концентрировали при по иженном давлении и остаток растворяли в хлороформе. Раствор последовательно пр мывали 10 о -ным водным раствором ли анной кислоты,2 о -ным водным растворо гидроокиси натрия и водой и сушили на безводным сульфатом натрия, Раств ритель выпаривали и остаток очищали хр матографией на колонке силикагеля, испо ьзуя смесь хлороформ -метанол в отнош нии 97,5:2,5 по объему в качестве эл ента. Получали 1,76 г(+)-цис-бензил- тр т-бутоксикарбониламино-метил-оксо ирролидин (соединение 44) в виде бесцв тного масла.В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяли 1,76 г соединения (44), Через 2 ч вор концентрировали при пониженном ении. К остатку добавляли 100 мл воды есь промывали бензолом. Гидроокисью ия устанавливали рН водного слоя 12 и рагировали хлороформом, Органичеслой сушили над безводным сульфатом ия, растворитель выпаривали и получаелевое соеди ение (45) в виде бесцветмасла.Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 3) д млн.доли: (ЗН, д,= 7 гц), 1,44 (2 Н, с), 2,16 (1 Н, дт,дд = ис на эк .скГц), 2,83 (1 Н, 7 (1 Н, м)38(1 Н,дд,и 8 Н, с), 7,2 (5 Н, с).Ссылочный пример ЗЗ-У., Получение опт ческих изомеров цис-амино-бензи 3-метил-оксоПирролидина (45),В 40 мл дихлорметана растворяли 4,17 г соединения (45) и 3,3 г пиридина и в этот рас вор добавляли по каплям 7,7 г хлористого ( )-й-пара-толуольсульфонила с последующим перемешиванием 4 ч.Реакционню смесь последовательно про ывали 1 н, хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого к рбоната натрия и водой и сушили над без одным сульфатом натрия. Растворител выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на кболонке силикагеля, используя этилацетат в качестве элюента, для выделенияизо еров. Каждый из изомеров перекристал изовывали из этилацетата и получали(а )д: -148,6(с = 0,665, хлороформ).Ссылочный пример 33-3. (+)цис-бен 15 зил-трет-бутоксикарбониламиноl-4-мет -илпирролидин (соединение формулы 47 а).Смесь 3,23 г соединения (46 а) и 50 млконцентрированной хлористоводороднойкислоты нагревали с обратным холодильни 20 ком 5 ч с последующим концентрированиемпри пониженном давлении, Костаткудобавляли 1 н, водный раствор гидроокиси натрияи раствор экстрагировали хлороформом.Органический слой сушили над безводным25 сульфатом натрия, растворитель выпаривали и получали 1,48 г соединения (45 а) в видебесцветного масла,Этот продукт растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и раствор добавляли по кап 30 лям к суспензии из 2 г алюмогидрида литияв 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревалис обратным холодильником 24 ч, К реакционной смеси по каплям добавляли 10 млводы при охлаждении льдом и после пе 35 ремешивания в течение 30 мин всякий%нерастворившийся материал удаляли фильтрацией. К фильтрату добавляли 1,92 г 2(трет-бутоксикарбонилоскиимино-фенила.цетонитрила (соединение Вос-ОИ) с после 40 дующим перемешиванием 24 ч, Реакционную смесь концентрировали припониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно промывали 5 о -ным водным раствором45 гидроокиси натрия и водой и сушили надбезводным сульфатом натрия, Затем растворитель удаляли,Остаток очищали хроматографией на 0 колонке силикагеля, используя смесь хлороформ-метанол (в отношении от 1;0 до 9:1 по объему) а в качестве элюента и получали 1,76 г кристаллов, К полученному продукту добавляли н-гексан и смесь перемешивали, 5 при этом в осадок выпадало б-соединение,Кристаллы собирали фильтрацией, а фильтрат концентрировали, Процесс повторяли дважды, 100 мг б-соединения было получено из отфильтрованного осадка и 1,61 г целевого оптически активного соединения (47 а) получали из маточного раствора.Точка плавления 48-52 С,(а )д;+27,2(с = 2,33, хлороформ).Спектр 1 Н-Я М Р (СДС 1 з) д млн,доли: 1,07 (3 Н, д, 1 = 7 Гц), 1,43 (9 Н, с), 1,78 - 2,02 (2 Н, м), 2,62 (2 Н, д,= 5 Гц), 2,84 - 3,10 (1 Н, м), 3,55 (2 Н, с), 3,5 - 3,8 (1 Н, м), 4,8 - 5,2 (1 Н, широкий сигнал), 7,23 (5 Н, с),Ссылочный пример 33 - 4, (-)-цис-бензил-трет-бутоксикарбониламино-метил пир ролидин (соединение 47 Ь).Таким же образом, что и синтез соединения (47 а), но взяв в качестве исходного соединения 3,52 г соединения (46 Ь), получали 1,72 г целевого соединения (47 Ь).Точка плавления 57 - 61 С; (а )д,21 О.Пример для ссылки 33 - 5. Цис-третбутокси ка р 6 он ил а ми н о-метил пир рол иди н (соединения формулы 39 а и 39 Ь).1,61 г соединения (47 а), 1,5 г 5-го палладия на угле и 80 мл этанола смешивали и каталитическое восстановление проводили 5 ч при облучении смеси инфракрасной лампой в атмосфере водорода при давлении 4 атм. По окончании реакции катализатор удаляли фильтрацией, фильтрат концентрировали и получали 1,09 г неочищенного продукта в виде бесцветного мас-. ла, Продукт отверждали в виде карбоната при выдерживании и использовании без очистки,Таким же образом, что и синтез соединения (39 а), получали 1,1 г соединения (39 Ь) в виде бесцветного масла из 1,70 г соединения (47 Ь),Ссылочный пример 34. Этиловый эфир 2-(2,4,5-трифтор-З-метил бенэоил)-3(1,2-цис- -2-фтор-циклоп ропил)-акриловой кислоты (соединение 50).Смесь 710 мг этилового эфира 2,4,5- трифтор-метиленбензоилуксусной кислоты (получен из 2,4,5-трифтор-З-метилбензойной кислоты (48), б мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали 2 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 580 мг (+цис-трет-бутоксикарбониламино-фторциклопропана (4 Ь) и раствор перемешивали 30 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 700 мг триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 10 мин добавляли полученный ранее дихлорметановый раствор и оставляли на ночь. Реакционную510 15 смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из н-гексана и получали 787 мг целевого соединенения (50 Ь) в виде бледножелтых кристаллов,Ссылочный пример 35. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-(1,2-цис-фтор-циклопропил)-8-метил-оксо,4- дигидрохинолин-карбоновой кислоты (соединениеформулы 51 Ь).В 20 мл безводного диоксана растворяли 600 мг соединения (50 Ь) и в раствор добавляли суспензию из 100 мг 60 о -го гидрида натрия, промытого н-гексаном, в небольшом количестве безводного диоксана. Смесь перемешивали при комнатнойтемпературе 1 ч и в нее добавляли 10 мл100 -ного водного раствора лимонной кис 20 лоты с последующим концентрированиемпри пониженном давлении. Выпавшие восадок кристаллы собирали фильтрацией,последовательнопромывали водой, небольшим количеством зтанола и диэтиловым25 эфиром и получали целевое соединение( а ) -80,0 (с = 0,350, хлороформ),Спектр 1 Н-ЯМ Р (СДСз), д млн,доли:30 1,40 (ЗН, т, 1 = 7 Гц), 1,1 - 1,7 (2 Н. м), 2,71 (ЗН,д. 1 = 3,3 Гц), 3.77 - 3,98 (1 Н, м), 4,38 (2 Н, к в,1 = 7 Гц), 4,85 (2 Н, дм, 1 = 64 Гц), 8,12 (1 Н, дд,1=10 Гц), 8,54(1 Н, д,1= 3 Гц),Ссылочный пример 36. (-)-6,7-дифтор.(1,2-цис-З-фтор-циклоп ропил)-8-метилоксо,4-дигидрохинолин-З-карбоноваякислота (52 Ь),Смесь 480 мг соединения сложногоэфира (51 Ь) и 10 мл концентрированной хло 40 ристоводородной кислоты нагревали при120 С в течение 75 мин при помешивании.После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промываливодой и этанолом и поэучали 380 мг целево 45 го соединения (52 Ь) в аиде бесцветных кристаллов,Точка плавления; 204 С (а ): -60,0 (с=100, хлороформы); спектр 1 Н-ЯМ Р (СДС 1 з)д мл н,доли: 1,3 - 1,9 (2 Н, м), 2,80 (3 Н, д, 1 = 5,850 Гц), 4,1 - 4,4 (1 Н, м), 4,15 (1 Н, дм, 1 = 64 Гц),8,17 (1 Н, дд, 1 = 16 Гц), 8,82 (1 Н, д,= 4 Гц),14,2 (1 Н, с).П р и м е р 16. (-)-6-3-(В)-/1-(Я)-аминоэтил/-1-пирролидинил)-б-фтор-(1,2-цисфтор-циклопропил)-8-метил-оксо,4 дигидрохинолин-карбоновая кислота, гидрохлорид (54 Ь),Смесь 198 мг соединения (52 Ь), 350 мг3-(В)-/1-(3)-трет-буто кс и ка рбо н ил а ми н оэтил/-пирролидина, 5 мл диметилсульфоксид и 1,5 г триэтиламина нагревали при110 120 С 5 ч при перемешивании. Реакционн ю смесь выпаривали досуха при пониже ном давлении. Остаток растворяли в 5хло оформе, раствор промывали 10 О(,-нымвод ым раствором лимонной кислоты, затем водой и сушили над безводным сульфа. томнатрия, Растворитель выпаривали,Остаток подвергали препаративной 10тон ослойной хроматографии, проявленнойсме ью растворителя хлороформ-метанол вотн шении 95;5 по объему и получали 110 мг7-3(й)-/1-(Я)-трет-бутоксикарбониламиноэти )-пирролидинил/- 6,7-дифтор-метил4-о со,4-дигидрохинолинЗ-карбоновойкис оты (соединение 53 Ь) в виде бледножел ого порошка,пектр 1 Н-ЯМР (СДСз) дмлн,доли;1,24 (ЗН, д,= 7 Гц), 1,45 (9 Н, с), 1,2 - 1,9 (2 Н, 20м), 2 52 (3 Н, с), 1,9 - 2,7 (3 Н, м), 3.2 - 4,2 (6 Н, м),4,13(1 Н, д,= 8 Гц), 4,98 (1 Н, дм,= 65 Гц),7,17(1 Н, д,= 13 Гц), 8,70 (1 Н, д,= 3,5 Гц).110 мг соединения (53 Ьх) добавляли 5мл онцентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали приком атной температуре 10 мин с последующим выпариванием досуха при понижен 5 давлении, Остаток перекр вывали из смеси этанол-диэт и получали 62 мг целевого соед ), укаэанного в названии при желтых кристаллов,чка плавления 149-153 С.-диг56 Ь) месь 100 мг (+5-амино,7,8-т цис-фтор-циклопропил)- гидрохинолин-карбоновой к нение 17 Ь), 100 мг 7-трет-буто амино-азаспиро/2,4/гепта ие 24 Ь), 300 мг триэтиламина нитрила нагревали с обратны иком 23 ч,рифтор-оксо 1-(1 1,4-д(сое ислоты ксикарна (сое и 20 мл м холодин ю смесь выпаривали досуха м давлении и остаток рас мл хлороформа. Раствор по- промывали 10;-м водным нной кислоты и водой. Оргаушили над безводным сульрастворитель выпаривали, 55 исталлизовывали из ацетоеакционну 1 ониженноли в 100 вательно ором лимо кий слой снатрия и ок перекр след раст ниче фато Оста нитрла и получали 120 м трет-футоксикарбонилами 2,4/гптан-ил/- 6,8-диф фтор-циклопропил)-4-оксино-/7- аспиро/ 2-цис- ам но-аз ор-(1 -1,4- ди гихрохинолин-карбоновой кислоты (соединение 55 ЬЬ) в виде желтых игловидных кристаллов.Точка плавления 250-253 С,Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн.доли: 0,6-0,8 (2 Н, м), 0,8 - 1,0 (2 Н, м), 1,45 (9 Н, с), 1,3 - 1,8 (2 Н, м), 3,2 - 3,4 (1 Н, м), 3.6 - 3,9 (ЗН, м), 3,9 - 4,3 (2 Н, м), 4,85 (1 Н, дм,63 Гц), 4,7-5,0 (1 Н, широкий сигнал), 8,51 (1 Н, с).В 5 мл трифторуксусной кислоты растворяли 120 мг соединения (55 ЬЬ) и раствор перемешивали 30 мин с последующим вы париванием досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в хлористоводородной кислоте, раствор промывали хлороформом, рН водного слоя устанавлилвали 7,4 и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 65 мг целевого соединения формулы (56 Ьх) в виде желтых кристаллов.Точка плавления 213-227 С,( а)д -96,7 (с = 0,120, диметилформамид).П р и м е р 18. 7-/4-/Я/-амино-/Я/-метил-пи ррол иди н ил/-6-фтор/1,2-цис- фтор-циклопропил/-4-оксо,4-дигидро,8-нафтгидрин-З-карбоновая кислота (соединение 31 Ь),В 15 мл трифторуксусной кислоты растворяют 300 мг 4-(Я)-амино-трет-бутоксикарбонил-/Я/-метилпирролидина (32), раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин, и затем выпаривают под вакуумом до сухого остатка, Остаток растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила и к раствору прибавляют 150 мг соединения (ЗОЬ) и 2 мл триэтиламина, после чего кипятят с обратным холодильником 15.мин. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом до сухого остатка и к остатку прибавляли 1 н. НС, Смесь промывают хлороформом, Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором йаОН и промывают хлороформом, рН Водногослоя доводят до 1 и экстрагируют хлороформом, Органический слой сушат и растворитель выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из смеси водного раствора аммиака с этанолом и получают 130 мг указанного соединения (31 Ь).Т.пл, 247-255 С (с разложением), (а)д:+120(с,950, 1 н. ИаОН).Рассчитано, 7 ь: С 55,36; Н 5,06; М 15,19.СпНвР 2 й 40 з 1/4 Н 20,Найдено, : С 55,50; Н 5,25; й 14,97.П р и м е р 19, 5-амина,8-дифтор- /1,2-цис-фтор-циклоп ропил/-7-пи пе ри 1792416растений и антисептиков. Известны производные пиридонкарбоновой кислоты, обладающие противомикробной активностью,Известен способ получения аминов взаимодействием аминов с галогенэамещенными соединениями,Цель изобретения - синтез новых производных пиридонкарбоновой кислоты, обладающих более широким спектром"пФтивомикробного действия по сравнению 10со структурным аналогом того же действия,с использованием. широко известной реакции образования аминов.Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений 15указанной общей формулы 1, эвключающимся в том, что соединение общей формулы 11В 1 0) г Щ 0 Я1 З 20Ь)ч Х2где В 1,Х,Х 2 и А имеют приведенные значения; Х 4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением 25формулы В 2-Н, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой приусловии, что когда В 2-Н имеет третбутоксикарбонильную группу, эта группа можетбыть удалена перед или после взаимодействия с соединением формулы 11.Ссылочный пример 1,й-(1-(В)-фе н ил атил)-1,2-ц и с-фто р ц и клопропанкарбоамид, соединение (2 а, 2 Ь);1-1. Карбонилдиимидозол ьн ый метод. 351 г цис-фторциклопропанкарбоновойкислоты растворяли в ЗО мл тетрагидрофурана и к раствору добавляли 1,78 г М-К-карбонилдиимидазола и смесь перемешиваллпри комнатной температуре 1 ч, К раствору 40добавляли 1,45 г (В)-(+)- а -метллбенэиламина и перемешивание продолжали 2 ч. Растворитель удаляли при пониженномдавлении и остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно промывали водным раствором 100-й лимоннойкислоты и водой л сушили над безводнымсульфатом натрия. Растворитель удалялипри пониженном давлении. Из остаточногомаслянистого вязкого вещества выделяли 50каждый стереоизомер методом высокопроизводительной жидкостной хроматографиипри условиях, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизовывали иэ диизопропилового эфира для получения целевого 55соединения (2 а) или (2 Ь), укэан ного в названии примера.условия проведения жидкостной хроматографии высокого давления: колонкануклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметр и длина 250 мм) БепзЬо Раева ЗЯС Я 111 са,582-ЗЫ поставлена ЯепяЬо Каца 1 црастворитель; смесь этилацетата и тетрагидрофурана в отношении 9;1 по объему;скорость потока: 9,0 мл/мин;время удерживания; 11 мин для соединения(2 а),13 мин для соединения (2 Ь),Соединение (2 а): точка плавления 108 СВычислено, /,: С 69,55; Н 6,81; й 6,76,С 12 Н 4 РИОНайдено, 00: С 69,31; Н 7,01; й 6,65.(2 Н, м), 1,52 (ЗН, д,1=7 Гц), 1,64 - 1,96 (1 Н, м),4,58 (1 Н, дм, 1 = 66 Гц) 5,24 (1 Н, м), 7,40 (5 Н,м),1-2. Метод смешанного ангидрида,В 50 мл тетрагидрофурана растворяли4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 гтриэтиламина и раствор охлаждали до 10 С, К этому раствору добавляли 4,73 гэтилового эфира хлормуравьиной кислотыв 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 10 мин. К раствору добавляли покаплям раствор 4,88 г (В)-(+)- а -метилбензиламина в ЗО мл тетрагидрофурана приэтой температуре и смесь перемешивалипри комнатной температуре 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении изкстрагировали бензолом, Экстракт последовательно промывали водным раствором10 Д-й лимонной кислоты, 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушилинад безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлениии оставшееся бледно-желтое маслянистоевещество очищали на колонке силикагеляхроматографическим методом, используясмесь растворителей бензолэтилацетат вкачестве элюента и получали каждое из целевых соединений (2 а) и (2 Ь).Ссылочн ый пример 2, (+)-цис-фторциклопропанкарбоновая кислота (За),В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 530 мгамидного соединения формулы (2 А), полученного по примеру для ссылки 1, и раствор1792416 Таблица 4 Корректор Л.ф оизводственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина едактор ааз 169 ВНИИПИ Составитель И. Дьяч Техред М,Моргентал Тираж Подписноечдарственного комитетапо изобретениям и открытиям при ГКНТ СС 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5нагревали при 100 - 110"С 5 ч при гомешивании, К реакционной смеси добавляли 20мл воды и смесь экстрагировэния зтилацетатом, Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натрия иводный экстракт промывали зтилацетатом, Концентрированной хлористоводороднойкислотой устанавливали рН водного экстракта 5 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении для получения целевогосоединения формулы (За) в виде бледно- желтого масла,= 65 Гц), 12,0 (1 Н, с).Ссылочный пример 3. (-)-цис-фторциклопропанкарбоновая кислота формулы (ЗЬ).В 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты растворяли 1,65 г амидного соединения формулы (2 Ь), полученного по ссылоччому примеру 1, и раствор нагревали при 100 в 1 С пять часов 10152025 при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали между 8 и 9 кислым кгрбонатом натрия и затем промывали хлороформом, Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного слоя 4 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сул.фатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали целевое соединение (ЗЬ) в виде бледно-желтого масла,( а)д: +21,56 (с = 1,113, хлороформ) 1 Н-ЯМР спектр(СДСз) д млн.доли. 1,0 - 1,42 (1 Н, м), 1,56 - 1,98 (2 Н, м), 4,76 (1 Н, дм, 1 = 66 Гц), 11,32 (1 Н, с),Ссылочн ы й и ример 4, (+)-цис-(трет-бутоксика рбон илами но)-2-фтор циклоп ропан, соединение формулы (4 а).В 5 мл трет-бутанолэ растворяли 200 мг карбоновой кислоты формулы (За), полученной в ссылочном примере 2, 603 мгдифенилфосфорилазида и 203 мг триэтиламина и раствора нагревали с обратным холодильником 4,5 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток экстрагировали хлороформом, Экстракт последовательно про ывали 1070-м водным раствором лимонной кислоты,200-м водным раствором гидроокиси натрия и водой и сушили над безводным сульфатом натрия растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографи на колонке силикагеля, используя хлороформ в качестве элюентэ и получали целе 33 35 40 45 50 55 вое соединение (4 а) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 73"С:( а )д: +65,75" (с = 0,610, хлороформ): 1 Н-ЯМР спектр (СДСз) д млн,доли; 0,6 - 1,3 (2 Н, м), 1,46 (9 Н, с), 2,48 - 2,74 (1 Н, м), 4,62 (1 Н, дм,= 65 Гц), 4,6 - 5,1 (1 Н, широкий сигнал),Ссылочный пример 5. (-)-цис-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторциклопропан, соединение формулы (4 Ь),б мл трет-бутанола добавляли 265 мг карбоновой кислоты формулы (ЗЬ), полученной в ссылочном примере 3, 800 мг дифенилфосфорилазда и 270 мг триэтиламина, Раствор оставляли для взаимодействия и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном примере 4 и получали целевое соединение (4 Ь). Точка плавления 63 С,( а)д; -60,27 (с = 0,740, хлороформ).1 Н-ЯМР-спектр (СДСз) д млн.доли;0,66 - 1,3 (2 Н, м) 1,46 (9 Н, с), 2,48 - 2,74 (1 Н, м), 4,58 (1 Н, дм, 1 = 65 Гц), 4,6 - 5,1 (1 Н, широкий сигнал).Ссылочный пример б, (-)-этиловый эфир 2-/(1,2-цис-фторцикло п ропан-ил)-амино м этиле н/-З-оксо-(2,4.5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5 а).Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфира арто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-4120 С 2 ч при помешивании, Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.Соединение (4 а), полученное в ссылочном примере 4,(167 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 20 мин и концентрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифторацетат амина использовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -100 С. В раствор по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл трихлорметана. После добавления по каплям приготовленного выше дихлорметанового раствора в смесь, ее оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагеля, используя смешанный раствори- тель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удаления растворителя получали желтое маслянистое вещество, Продукт перекри 1792416сталлизовывали из смеси диизопропиловыйэфир-н-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 5 а) в виде бесцветных кристаллов.Точка плавления 69-70 С, 5(а )д, -10,29 (с = 1,088, хлороформ),Ссылочный пример 7, (+)-этиловый эфир2-/(1,2-ци с-Фто р ц и кл о п ро п а н-ил)-аминометилен/-З-оксо-З-(2,4,5-трифторфен ил)пропионовой кислоты, соединение формулы (5 Ь),Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты (337 мг), 2 мл этиловогоэфира ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110 - 120 С 2 ч при перемешивании.Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана,Соединение формулы (4 Ь), полученное в 20ссылочном примере 5, (240 мг) и 5 мл трифторуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 1ч с последующим концентрированием припониженном давлении (трифторацетат амина использовали без очистки). Остаток растворяли в 10 мл дихлорэтана и растворохлаждали до -10 ОС, В него по каплям добавляли раствор 230 мг триэтиламина в10 мл дихлорметана с последующим оставлением смеси на ночь при перемешиваниипри комнатной температуре. Растворительудаляли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонкесиликагеля, используя смешанный растворитель бензол-этилацетат в отношении 2:1по объему в качестве элюента. После удаления растворителя из элюента получалижелтое маслянистое вещество. Перекристаллизация из смеси диизопропиловый 40эфир-н-гексан давала целевое соединение(1,2-цис-фто р ци клоп ро пил)-4-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоксилат, соединениеформулы (ба).В 15 мл безводного диоксана растворяли 180 мг соединения (5 а), полученного в 50ссылочном примере 6, и 200 мг 60 гидриданатрия добавляли в раствор с последующимперемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционнуюсмесь добавляли к 10% водному раствору 55лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении.Остаток зкстрагировали хлороформом иэкстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолзтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение (ба) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления: 231 в 2 С,( а)д: +27,20 (с = 0,610, хлороформ), 1 Н-ЯМР спектр(СДСз) д млн,доли: 1,20 (ЗН, т,1= 7 Гц), 1,6 - 1,9 (2 Н, м), 3,28-3,56 (1 Н, м), 4,42 (2 Н, кв, 1= 7 Гц), 5,11 (1 Н, д, 1= 6 Гц), 7,60 (1 Н, дд,= 11 и 7 Гц), 8,28 (1 Н, дд, 1 = -10 Гц и 11 Гц), 8,58 (1 Н, с).Ссылочный пример 9. Н-этиловый эфир 6,7-дифтор-(1,2-цис-фторци клопропил)- -4-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты, соединение формулы (6 Ь).В 15 мл безводного диоксана растворяли 267 мг соединения (5 Ь), полученного в ссылочном примере 7, и туда добавляли 200 мг 60 -ного гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре два дня, Реакционную смесь добавляли к 100 водному раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводным сульфатом натрия, Растворитель удаляли при пониженном давлении, огтаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве проявляющего растворителя и получали целевое соединение формулы (6 Ь) в виде бесцве ных кристаллов, Точка плавления 226-227 С,( а )д; -31,36 С (с = 0,610, хлороформ), 1 Н-ЯМ Р-спектр (СДС 1 з) д млн.доли;1,22 (ЗН, т, 1= 7 Гц), 1,5 - 1,9 (2 Н, м), 3,26 - 3,52 (1 Н, м), 4,40(2 Н, кв, 1= 7 Гц), 5,10(1 Н, дм,= 63 Гц), 7,58 (1 Н, дд,= 11 Гц и 7 Гц), 8,26 (1 Н, дд, 1 = 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1 Н, дд, 1 = 10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1 Н, с),Ссылочный пример 10. (+)-6,7-дифтор- (1,2-цис-фторциклоп ропил)-4-оксо,4-ди гидрохинолин-карбоновая кислота, соединение (7 а),В 15 мл концентрированной хлористо- водородной кислоты растворяли 106 мг сложного эфира (соединение формулы ба), полученного как описано в ссылочном при. мере 8, и раствор нагревали при 100 в 1 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7 а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 265-270 С.(а)д. +3,66"( с = 0,383,уксусная кисло та),1 Н-ЯМР.спсктр (СДС 1 з) д млн,доли: 1,75 - 1,95 (2 Н, м), 3,58 (1 Н, м), 5,18 (1 Н, дм.1 = 64 Гц), 7,82 (1 Н, дд,= 12 Гц и 7 Гц), 8,37 (1 Н, дд,= 18 и 8 Гц), 8,94 (1 Н, с),Ссылочный пример 11. (-)-6,7-дифтор- (1,2-цис-фторциклопропил)-4- оксо,4-дигидрохинолин-карбоновая кислота, соеди не н ие (7 Ь),В 10 мл концентрированной хлористо- водородной кислоты растворяли 150 мг сложного эфира формулы (бЬ), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110 С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси добавляли 20 мл воды и смесь экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из эталона и получали целевое соединение формулы (7 Ь) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления: 261-264 С,(а)д; -4,080 (с =0,343, уксусная кислота), 1 Н-ЯМР спектр (СДС 1 з) д млн.доли;1,75 - 1,95 (2 Н, м), 3,53 (1 Н, м), 5,18 (1 Н, дм, 1 = 64 Гц), 7,82 (1 Х, дд, 1 = 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1 Н, с),П р и м е р 1, 7-/3-(8)-трет-бутоксикарбониламино-пи ррол иди кил/-б-фтор-(1,2- цис-фто р ци клоп ро и ил-оксо,4-ди гидр.охинолин-карбоновая кислота, соединение формулы (8 а),70 мг карбоновой кисл.ты (соединение 7 а), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (5)-3-(трет-бутоксикарбониламино)- пирролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Раствори- тель удаляли ири пониженном давлении к остатку добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты с последующим экстрагированием хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли прл пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединенле, указанное в названии примера (соединение 8 а) в виде желтых кристаллов,Точка плавления 236-239 С,г а)д; +1,0 (с = 0,200, хлороФорм).Спектр 1 Н-ЯМР (СДС 13) д млн,доли: 1,2 - 1,7 (2 Н, м), 1,46 (9 Н, с), 1,7-1,9 (1 Н, м), 2,0 - 2,36 (1 Н, м), 3,3 - 4,0 (511, м), 4,2 - 4,4 (1 Н, м), 5,06 (1 Н, дм, 1 = 68 Гц), 6,68 (1 Н, д,= 7 Гц), 7,84 (1 Н, д,= 14 Гц), 8,46 (1 Н, с),П р и м е р 2. 7-/3-(5)-тре-Ъутоксикарбониламин о-пи ррол иди н ил /-б-фтор-(1,2 ци с-фто р ци кл о и ро и ил)4-о к со,4-ди гидрохинолин-карбоновая кислога (соединение 8 Ь).112 мг карбоновой кислоты, полученнойио примеру для ссылки 11 (соединениеформулы 7 Ь), 200 мг (5)-3-(трет-бутоксикарбоксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали исмесь нагревали с обратным холодильником 4 ч, Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли10,-ный водный раствор лимонной кислоты с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводнымсульфатом натрия и растворитель удалялипри пониженном давлении, Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное вназвании примера (соединение 8 Ь) в видежелтых кристаллов,Точка плавления: 242 в 2 С;(а )д; -4,0(с = 0,448, хлороформ).Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн.доли: 1,0 -1,7 (2 Н, м), 1,40 (9 Н, с), 1.68 - 1,8 (1 Н, м),1,9 - 2,1 (1 Н, м), 3,3-3,9 (5 Н, м), 4,2 - 4,5 (1 Н, м),5,00 (1 Н, дм, 1 = 68 Гц), 6,58 (1 Н, д,=- 7 Гц),7,72 (1 Н, д, 1 = 7 Гц), 7,72 (1 Н, д, 1 = 14 Гц),8,32 (1 Н, с),П р и м е р 3, 7-/3-(Я)-амино-пирролидинил/-б-фтор-(1,2-цис-фторциклопропил)-4-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота, соединение формулы 9 а),8 10 мл трифторуксусной кислоты растворяли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8 а), полученной по примеру 1, После иеремешивания в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха, К остатку добавляли 5 мл воды и затем добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. С помощью хлористоводородной кислоты (1 н, Н С 1) устанавливали рН водного слоя 7,5 с последующим экстрагированием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии примера, в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 248-252 С.10 20 25 30 35 40 50 П р и м е р 4, 7-/3-(Я)-амино-пирролиди н ил /-б-фто р-(1,2-ци с-фто р цикл оп ров пил)-4-оксо,4-дигидрохинолин-З-ка рбоновая кислота (соединение формулы 9 Ь),К 10 мл трифторуксусной кислоты добавляли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8 Ь), полученной по примеру 2, После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, К остатку добавляли 5 мл воды и далее добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия для растворения остатка. рН водного слоя устанавливали 7,5 посредством 1 н, хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение (9 Ь) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 236-240 С.(1 Н, м), 3.15 - 3,22 (1 Н, м), 3,37 - 3,47 (2 Н, м),3,52 - 3,58 (2 Н, м), 3,53 - 3,66 (1 Н, м), 5,13 (1 Н,дм, 1 = 65 Гц), 6,62 (1 Н, д, 1 = 7 Гц), 7,61 (1 Н,д, 1 = 14 Гц), 8,30 (1 Н, с).Ссылочный пример 12. (-)-этиловыйэфир 2//(1,2-цис-фтор-циклопропил)амина/-метилен/-З-оксо-(З-хлор,4,5-три -фторфенил)-пропионовой кислоты (соеди, нение формулы 10 а),Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксу ного ангидрида и смесь нагревали при 110 - 120 С 1,5 ч при помешивании, Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 5 мл дихлорметана,7 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 480 мг (+)-цис 1-(трет-бутоксикарбониламино)2-фторцикло пропана (соединение 4 а). Раствор перемешивали при комн тной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 10 мл дихлорметана и туда добавляли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом, После перемешивания в течение 20 мин приготовленный выше дихлорметановый раствор добавляли к первому раствору и смесь перемешивали 1 ч, Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия Растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток подвергали колоночной хроматографии,используя в качестве элюента смесь растворителя бензол-этилацет в отношении5:1 по объему. Растворитель удаляли припониженном давлении, остаток промывалидиизопропиловым эфиром и получали 620мг целевого соединения, указанного в названии примера (соединение формулы 10 а).Точка плавления 98 - 100 С, (а )д; -6,66-оксо- (З-хлор,4,5-трифторфенил)-пропионат (10 Ь).Смешивали 1,5 г этилового эфира 3 хлор,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, б мл этилового эфира ортомуравьинойкислоты и 10 мл уксусного ангидрида исмесь нагревали при 110 - 120 С 1,5 ч припомешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженномдавлении и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана.10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,12 г (-)-цис(трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл -опропана (соединение 4 Ь), После перемешивания в течение 20 мин при комнатнойтемпературе смесь выпаривали досуха припониженном давлении, Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и в суспензиюдобавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавляли приготовленный ранее дихлорметановый раствор споследующим перемешиванием 1 ч, Реакционную смесь промывали водой и сушилинад безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении,Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя в качестве элюентасмесь растворителей бензолэтилацетат вотношении 4:1 по обьему, Растворительэлюата удаляли при пониженном давлении.Остаток промывали смесью диизопропиловый эфир-гексан и получали целевое соединение, указанное в названии, примера620 лоч 80 щи тем бав но лим сло три но н-ге дин (сое ных 1,40м), 4-каор ро зию ния послнатнудал лтатку дкислбирамывасушиучалинени дующим перемешиванием при коми температуре два часа. Растворитель 5 и при пониженном давлении и к особавляли 0,1 н,хлористоводородную. Выпавшие в осадок кристаллы софильтрацией, последовательно прои водой и диэтиловым эфиром, 5 и при пониженном давлении и полказанное в названии примера соеди- (11 Ь) (1,44 г) в виде бесцветных ллов. Точка плавления 174 С,Найдено, %: С 49,41; Н 3,60; И 4,06.Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) дмлн.доли: 0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5 каждый т,= 7 Гц).1,0 1,5 (2 Н, м), 2,8 - 3,15 (1 Н, м), 4,03, 4,07 (2, 1:2,5, каждый кв,1= 7 Гц),4,78(1 Н, дм, 1" 5 Гц), 7,13 (1 Н, ддд,= 5,9, 8,6 и 9,5 Гц),, 8,25 (1 Н, 1:2,5, каждый дублет,= Гц). Ссылочный пример 14, (+)-этиловый р 8-хлор,7-дифто р-(1,2-цис-фтор- опропил)-4-оксо,4- дигидрохинолинрбоновой кислоты (соединение фор-11 а). В 7 мл безводного диоксана растворяли мг соединения (10 а), полученного в ссыом примере 12, и к раствору добавляли г 60%-го гидрида натрия с последуюперемешиванием при комнатной ературе 1 ч.,К реакционной смеси дояли этилацетат и смесь последовательромывали 10%-ным водным раствором нной кислоты и водой. Органический сушили над безводным сульфатом наи растворитель удаляли при понижендавлении, Остаток промывали саном и получали 551 мг целевого соения, указанного в названии примера инение формулы 11 а) в виде бесцветкристаллов. очка плавления 181-184 С, а)д: + 45,1 (с =- 1,18, хлороФорм). ычислено, %; С 52,12: Н 3,21: И 4,05. 15 Н 11 СГЗИОЗ, айдено. %; С 52,09; Н 3,33; И 4,01. пекгр 1 Н-ЯМР (СДСз) дмлн,доли, 3 Н, т.= 7 Гц), 1,4 - 1,9 (2 Н, м), 4,08 (1 Н, 39(2 Н, кв.=7 Гц),490(1 Н,дм,= ц), 8,24 (1 Н, дд,= 10 и 11 Гц). сылочный пример 15, (-)-этиловый 8-хлор,7-дифтор-(1,2-цис-фтор- пропил)-4-оксо,4- дигидрохинолинбоновой кислоты (соединениеулы 11 Ь),10 мл безводного диоксана суспендии 560 мг 60% гидрида натрия, дважды того безводным н-гексаном. Суспенобавляли к раствору 1,70 г соединеОЬ) в 20 мл безводного диоксана с-оксо,4- дигидрохинолин-карбоноваякислота (12 а).15 Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11 а), 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 мл уксуснойкислоты и смесь нагревали при 120 - 130 С 2ч при помешивании, К реакционной смеси20 добавляли 50 мл воды, выпавшие в осадоккристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловымэфиром, сушили при пониженном давлениии получали 420 мг целевого соединения фор 25 мулы (12 а) в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 170 - 171 С.-оксо,4- дигидрохинолин-карбоноваякислота (12 Ь).40 Сложный эфир формулы (11 Ь) (1,40 г)смешивали с 10 мл концентрированнойхлористоводородной кислоты и смесь нагревали при 110 С 2,5 ч при помешивании,К реакционной смеси добавляли 50 мл воды,45 выпавшие в осадок кристаллы собиралифильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженномдавлении и получали 1,16 г целевого соединения(12 Ь), указанного в названии примера0 в виде бесцветных кристаллов.Точка плавления 177-182 С.П р и м е р 5. (+)-7-/3-(5)-амино-пиррол иди нил/-8-хлор-фтор-(1,2-цис-фтор-циклопропил)-4-оксо,4 -дигидрохинолин-карбоновая кислота(соединение 13 а),5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3-(5)-1- трет-бутоксикарбонил-(третбутоксикарбониламино)-пирролидина с последующим помешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 15 мл ацетонитрила, К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12 а) и 400 мгтриэтиламина с пЬследующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 ч, Реакцйонную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавляли 1 н, хлористоводородную кислоту, Смесь промывали хлороформом, рН водного слоя устанавливали 12 с помощью 1 н, водного раствора гидроокиси натрия и промывали хлороформом, рН водного слоя еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из смеси водный аммиак-этанол и получали 138 мг целевого соединения формулы (13 а)в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 214 - 217 ОС (с разложением),(1 Н, д,- 14 Гц), 8,44, 8,45 (1 Н, каждый с, расщепление, 1;1),П. р и м е р 6. (+7-/3-(Я)амино-пирролидинил/-8-хлор-фтор-(1,2-цис-фтор-1-ци клоп ропил)-4-оксо,4-дигидрохинолинкарбоновая кислота формулы (13 а),5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 230 мг 3(Я)трет-бутоксикарбонил-(третбутоксикарбониламино)-пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении иостаток растворяли в 15 мл ацетонитрила. К раствору добавляли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12 Ь) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильни 510 15 20 25 30 40 50 55 ком 6,5 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и ри понижен ном давлении. К остатку добавляли 1 н, хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н, водного раствора гидроокиси натрия устанавливали рН водного слоя равным 12, а затем рН водного слоя устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из водного аммиакаэтанола и получали 158 мг целевого соединения формулы (13 Ь) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления 241 - 252 С (разлагается).(а)д: -94,7 (с = 0,378, 0,1 н. водный раствор ИаОН).Вычислено, о/,: С 50,82; Н 4,52; И 10,46, СтНюС РгИзОз .20.Найдено, о,: С 50,97; Н 5,14; И 10,42.Спектр 1 Н-ЯМР (ИаОН) млн.доли; 1,32 (1 Н, дм,= 27 Гц), 1,73 - 1,80 (2 Н, м), 2,15 - 2,19 (1 Н, м), 3,19 - 3,22 (1 Н, м), 3,45 - 3,50 (1 Н; м), 3,58 - 3,62 (1 Н, м), 3,85 - 3,88(2 Н, м), 4,16 - 4,20 (1 Н, м), 4,99 (1 Н, дм,= 63 Гц), 7,76 (1 Н, д,= 14 Гц), 8,54, 8,44 (1 Н, каждый с, расщепл.1;1),Ссылочный пример 18, (-)-этиловый эфир 2-//(1,2-цис-фтор-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо- (2,3,4,5-тетрафтор-нитрофенил)-и ропионовой кислоты (соединение 14 а).1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 120 ОС 2 ч, Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток растворяли в 10 мл дихлорметана,10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней растворяли 1,1 г (+)-цис-бутоксикарбониламино-фтор-циклопропана. Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпарйванием досуха при пониженном давлении, Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавляли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин.Затем добавляли приготовленный ра нее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Реакционную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженом давлении, Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя бензол в качестве элюента, Фракции соединения 14 а объединяли и растворитель уда,10 ляли при пониженном давлении. Остаток пррмывали н-гексаном и получали 1,57 г кр 11 сталлов целевого соединения, указанногов названии примера (соединение 14 а), Точка плавления 99 в 1 С, (а)д: -10,3 (с = 1,25, хлороформ), Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; М 7,10, С 15 Н 11 г 58205.Найдено, %: С 45,60; Н 3,01; И 7,03. , Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн,доли: 1,1 О (ЗН, т,- 7 Гц), 1,2 - 1,55 (2 Н, м), 2,88 - 3,16 (1 Н, м), 4,09 (2 Н, кв,= 7 Гц), 4,45 (1 Н, дм= 63 Гц), 8,29 (1 Н, д,= 14 Гц).ИК-спектр(КВг): и макс, КВг см: 3454, 17 4, 1626, 1566, 1521, 1482.Ссылочный пример 19. (+)-этиловый эф 11 р 2-//(1,2-цис-фтор-циклопропил)- ам но/-метилен/-3-оксо- (2,3,4,5-тетрафт р-нитрофенил)-пропионовой кислоты, сое инение (14 Ь),1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор-н тробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилов го эфира муравьиной кислоты и 10 мл укс сного ангидрида смешивали и смесь нагре али при 110 - 120 С 1 ч при помешивани, Реакционную смесь концентрировали дос ха и остаток растворяли в 10 л 1 л дихлормет на.10 мл трифторукус ной кислоты охлаждали ьдом и в ней растворяли 1,10 г(-)-цис- (тр т-бутоксикарбонилэмино)-2-фторциклопр пана (соединение 4 Ь) с последующим .пер мешиванием при комнатной температур 10 мин. Реакционную смесь выпаривали осуха при пониженном давлении и ост ток суспендировали в 20 мл дихлормет на. К суспензии добавляли 1,8 г триэти амина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин. К сме и добавляли полученный ранее дихлор етановый раствор с последующим перем шиванием 2 ч, Реакционную смесь про ывали водой и сушили над безводным сул фатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвер али колоночной хроматографии, испол зуя бензол в качестве элюента, Фракции продукта (14 Ь) объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении, Остаток промывали н-гексаном и. поп нен(1 Н, м), 4,09 (2 Н, кв,= 7 Гц), 4,45 (1 Н, дл 1,= 63 Гц), 8,30 (1 Н, д,= 14 Гц),Спектр ИК(КВг): г макс. см: 3454, 1695.1638, 1554, 1515.5 Ссылочный пример 20, (+)-этиловыйэфир 6,7,8-трифтор-(1,2-цис-фтор-циклопропил)-5-нитро-оксо,4- дигидрохинолин-карбоновой кислоты (соединение15 а).10 В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60% гидрида натрия, дваждыпромытого н-гексаном и суспензию добавляли к раствору 1,90 г соединения (14 а) в 20мл безводного диоксана, Смесь перемеши 15 вали при комнатной температуре 1 ч и растворитель удаляли из реакционной смесипри пониженом давлении, К остатку добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту.Образовавшиеся при этом кристаллы соби 20 рапи фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушилипри пониженном давлении и получали 1,65г целевого соединения (15 а), укаэанного вназвании примера в видебесцветных кри 25 сталлов. Точка плавления 172-176 С,(а)д, +10,7(с = 1,12, хлороформ).Вычислено, %: С 48,14; Н 2,69; Н 7,49.С 15 Н 10 Р 4 И 205,Найдено, %: С 48,29; Н 2,78; ч 7,20.Зд Спектр 1 Н-ЯМР (СДСз) д млн,доли.1,36 (ЗН, т,= 7 Гц), 1,4 - 1,92 (2 Н, м), 3,804,08 (1 Н, м), 4,34 (2 Н, кв,= 7 Гц), 4,99 (1 Н,дм,= 63 Гц), 8,55 (1 Н, с),ИК-спектр(КВг) Рмакс. см ": 3454, 1734,35 .1626, 1566, 1521, 1482.Ссылочный пример 21, (-)-этиловыйэфир 6,7,8-трифтор-(1,2-цис-фтор-циклоп ропил)-5-нитро-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты, соединение40 формулы (15 Ь).В 10 мл безводного диоксанэ суспендировали 440 мг 60%-ного гидрида натрия,дважды промытого н-гексаном, Суспензиюдобавляли к раствору 1,45 г соединения45 (14 Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатнойтемпературе 30 мин. Растворитель удалялииз реакционной смеси при пониженномдавлении, К остатку добавляли 0,1 н. хлори 50 стоводородную кислоту, образовавшиесякристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловымэфирсм, сушили при пониженном давлениии получали 1,18 г целевого соединения (15 Ь)в виде бесцветных кристаллов,Точка плавления 171- 175 С.