Способ получения 2-бромэргокриптина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Севетскнк Соцнвлнстнческнд Республик(23) Приоритет - (32) 23.12. 76 С 07 0 457/02РЛ 61 К 31/48 Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 94, 07(088.8) Опубликовано 070181 Бюллетень М 1 Дата опубликования опысаныя 09.01,81 Иностранцы"Лек товарна фармацевтских ин кемичних изделков" н.сол.о.СФРЮ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРОМ-с-ЭРГОКРИПТИНА 20 1Предлагается усовершенствованный способ получения 2-бром-с-зргокрипти" на, являющегося биологически активным соединением.Известен способ получения 2-бром -ФЬзргокриптина путем бромирования о(;эргокриптина с применением в качестве бромирующего агента й-бромсукцинимида, М-бромкапролактама, М-бромфтал" имида и элементарного брома в таком 1 О растворителе, как диоксан. Выход 2-бром-с(-эргокриптина составляет 30- 40 Ъ С 13Однако, несмотря на большой избыток бромирующего агента, процесс про"15 ходит неселективно и неколичествеино. Цель изобретения - увеличение Вы" хода целевого продукта и повышение селективности процесса.Предлагаемый способ получения 2-бром-Ы-эргокриптина отличается тем, что о(,-эргокриптин бромируют пирролидонгидротрибромидом или й-бромсахарином при температуре от комнатной до 25 55 С в растворе простого цикличесокого эфира - диоксана или тетрагидрофурана, причем процесс проводят в инертной атмосфере н присутствии 2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила), 3 О взятого в качестве инициатора радикалов.Преимуществом способа является повышение выхода целевого продукта и увеличение селективности процесса.Инертной атмосферой может служить любой инертный газ, например азот. Для проведения реакции обменного разложения к раствору о-эргокриптина в простом циклическом эфире добавляют при перемешивании в инертной атмосфере бромирующее средство и инициатор радикалов. При такой реакции обменного разложения образование побочных продуктов очень мало,во всяком случае значительно меньшее, чем при применении другого бромирующего средства.На каждый моль с 6-эргокриптина применяют 1-1,2 моль бромирующего средства,2"Бром-а-эргокриптин является менее полярным соединением, чем еЬэргокриптин. На пластинке из кизельгура (Мерк 60) при .проявлении с подвижной Фазой в виде смеси хлороформа с метанолом 100:5 (объем на объем) 2-бром- . эргокриптин характеризуется показателем Н,р 0,55, а е-зргокриптин показателем йу 0,40.795477 Формула изобретения Составитель И. ФедосееваРедакто О. Кузнецова Техред Т.Маточка Ко екторМ. ШарошиЗаказ 9491/7 Тираж 452 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, ЖРаУшскаЯ наб., д. 4/5,Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Чистый 2-бром-с-эргокриптин имеетт,пл, 215-217 С (с разложением), егоудельное оптическое вращение составляет с(1 минус 190-192 (С = 1, метиленхлорид).2-Бром-аЬ-эргокриптин в Форме своодного основания нерастворим и нерименим для терапевтических целей,По этой причине его переводит в водорастворимую физиологически приВмлемую соль, являющуюся продуктомприсоединения кислоты, предпочтительно метансульфокислоты,П р и м е р 1. 2,3 г (4,0 ммоль)а", эргокриптина растворяют при 50 Сов атмосфере азота в 100 мл чистогодиоксана. При перемешивании добавляют раствор 2 г (4,03 ммоль) пирролидон"идротрибомида и 0,12 г(0,7 ммоль) 2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила) в 90 мл диоксана. Через 30 мин реакцию прекращают и растворитель Выпаривают в вакууме.. Сухой остаток растворяют в 100 млхлороформа и трехкратно экстрагируют,каждый раз 80 мл 1-ного растворакарбоната натрия в воде, Хлороформиую фазу высушивают сульфатом натрияи упаривают до 1/7 части первоначального объема. Концентрат помещают вколонку диаметром 5 см, заполненную230 мл микропористых стекол СР 8-75,увлажненных хлороформом. Адсорбент, отмывают хлороформом. Фракции, содержащие 2-бром-о-эргокриптин, концентрируют и упаривают в вакууме досуха. Сухой остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.Получают 2,05 г (78,2 от теоретического выхода,) 2-бром-А-эргокриптинас т.пл. 215-217 С, с(.3 "минус 190(С1, метиленхлорид).П р и м е р 2. 2,07 г (3,59 ммоль)4-эргокриптина растворяют в атмосфере азота в 100 мп чистого тетра гидрофурана. При перемешивании добавляют раствор 2 г (4,03 моль ) пирролидон-гидротрибромида и 0,12 г(0,7 ммоль) 2,2 азо-бис -(2-метилпропионитрила ) в 100 мл тетрагидрофурана. После двухдневного выдерживанияпри комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухой остаток отделяют и очищают, как указано в примереПолучают 2,05 г (87,2 от теоретического) 2-бром-д.-эргокриптина ст.пл. 21 бС,а( доминус 190 (С = 1,метиленхлорид ).П р и м е р 3. 2,3 г (4,0 ммоль)А-эргокриптина в атмосфере азота растворяют в 100 мл чистого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляютраствор 1,08 г (4,12 ммоль )14-бромсахарина и 0,13 г (0,78 ммоль) 2,2 -азо 15 -бис-метилпропионитрила) в 90. млтетрагидрофурана. После двухдневноговыдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме, Сухой остаток изолируют и очи щают, как описано в примере 1.Получают 2,1 г (80,1 от теореического ) 2-бром-сС-эргокриптина с(С = 1, метиленхлорид).25 Способ получения 2-бром-сЬэргокриптина путем бромирования с"эргокриптина, растворенного в простомциклическом эфире - диоксане илитетрагидрофуране - при температуреот комнатной до +55 С, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и увеличения селективности процесса, вкачестве агента бромирования .используют пирролидон-гидротрибромид илиИ-бромсахарии и процесс проводят в40 инертной атмосфере в присутствии2,2 -азо-бис-метилпропионитрила)в качестве инициатора радикалов.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Тгох 1 ег Г.,НоГаапп А. Не 1 ч,СЬ 1 а. Асса, 4 О, (1957), 2160.