Способ получения 7-азабензимидазо-лов или их солей

О П И С А Н-,Й, Е. ИЗОБРЕТЕНИЯ й;-7954 78 Союз Советских Социалистических республик(23) Приоритет - (32) 26. 09. 77 (31) 39919/77 (33)ВеликобританиОпубликовано 070181.Бюллетень Мо 1 Дата опубликования описания 07.01.81 Государственный коиитет СССР по аеяаи нюбретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Дегусса" (ФРГ )Изобретение относится к способуполучения новых 7-аэабенэимидаэоловФормулы 12где В, - атом водорода;ОВ - алканоильный остаток с 2-4 атомами углерода, или группа НВ В представляет собой диалкиламиногруппу с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или 15 морфолиновый остаток;ВЗ обозначает атом хлора, мойбаЛ- ,киламиногруппу с алкильными радикалами,содержащим от 1 до 4 атомов углерода,диалкиламиногруппу с алкильными, 20 радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, алкилмеркаптогруппу с 1-4 атомами углерода или алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода;А представляет собой алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода или их солей.Известно образование имидаэольного цикла взаимодействием диаминов с производными кислот 111. 30 Цель изобретения - сийтез новых ,соединений, обладающих биологическоЖ активностью,Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений Формулы (1), основанным на известной реакции и заключающимся в том, что соединение Формулы где В,1, В В к и А имеют вышеуказан ные значения, вводят в реакцию конденсации с соединением формулыХУС = о, (щ) где Х - атом галогена;У представляет собой алкоксиль-,ный остаток с 1-4 атомами углерода, или Х и У совместно означают имидаэольный остаток. При применении исходного соединения формулы(111), в которой Х обозначает атом галогена, а У представляет собой алкоксильный остаток с 1-4 ато 795478мами углерода, сначала выделяют промежуточное соединение формулыМН- СО - аакоксипьный осгпоаьонВ Я МН-А.-ЮВЛ,1(Ч 335в которой алкоксильный остаток содержит от 1 до 4 атомов углерода, иполученное соединение подвергают циклизации нагреванием при температуреоот 150 до 250 С с выделением целевого продукта в свободном виде или ввиде сали.П р и м е р 1, 1- (2-Диэтиламино"этил) -2-окси-б-хлор-азабензимидазол.15Раствор 80 г 2-(2-диэтиламиноэтиламино)3-амина-б-хлорпиридина в 900 млциоксана при перемешинании смешиваютс 32 мл пиридина и Зб,б мл этиловогоэфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Выделяющийсяпри этом продукт промынают водой ивысушивают 2-(2-диэтиламиноэтиламино)(т.пл. 205-206 С ) и затем при периодическом перемешивании расплавляют 25и ныдерживают 3 ч при 190-210 С;После охлаждения застывший расплав перекристаллизовывают из метанола придобавке активированного угля и изопропанольного раствора НС 1. Т.пл, 3 Огидрохлорида 252-254 С, выход 52,8 г,Прлучение исходного продукта.К смеси 250 г 2,б-дихлор-З-нитропиридина, 100 г карбоната калия и1,5 л этанола при перемешивании прикомнатной температуре прикапывают180 г М,й-диэтилэтилендиамина. Приэтом температура временно повышаетсядо 40 С. Перемешивают н целом 2 ч,затем выпавший в осадок желтого цвета 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-б-хлорпиридин отсасывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Т.пл,52-53 С, выход 234 г. 90 г этогонитросоединения затем при добавке 4540 г никеля Ренея и 100 г сульфатамагния в 900 мл диаксана гидрируютпри давлении 80 бар и температуре50 С. По окончании восстановленияораствор после гидриравания в атмосфе рре азота отделяют от катализатора.Таким образом полученный фильтратможно испольэовать непосредственнодля введения во взаимодействие. с образованием бензимидазольного кольца.П р и м е р 2. 1-(2-Ацетиламиноэтил )-Я-окси-б-хлор-азабензимидазол,Получают аналогично примеру 1 путем взаимсдействия 9,9 мл этиловогоэфира хлормуравьиной кислоты с раствором после гидрирования из 25,8 г 602-.(2-ацетиламинаэтиламино)-З-нитро-б-хлорпиридина, Выделившийся продукт. циклизуют путем плавления при200-220 С и продукт реакции перекристаллизуют из метанола при добав ке активного угля, Выход 5,5 г,т.пл. 221-222 С.П р и м е р 3, 1- (2-Дизтиламиноэтил)-2-окси-б-метиламино-азабензимидазол.27 г 2-(Диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-б-метиламинопиридина аналогично примеру 1 гидрируют в диоксанеи гидрированный раствор вводят вовзаимодействие с 9,9 мл этиловогоэфира хлормуравьиной кислоты, причемдобавляют 13,8 мл триэтиламина, Отреакционной смеси спустя 2 ч отсасывают триэтиламин-гидрохлорид, промывают диоксаном и фильтрат выпаривают,в вакууме, Остаток нагревают в атмосфере азота при 180 С. Спустя 8 чциклизуют 90 вещества тонкослойная хроматограмма). Таким образом полученный продукт реакции хроматографируют на силикагеле (элюирующеесредство: 95 хлороформа, 4 метанола, 1 водного аммиака). Зона колонны, которая содержит целевое вещество, вырезается, элюируется метаноломи элюат сгущается. Из остатка путемнастаивания с этилацетатом получают4 г чистого кристаллического вещества. Т.пл. 116-118 С,П р и м е р 4. 1-2-Диэтиламиноэтил (-2-гидрокси-б-изопропокси-азабензимидазол.42,5 г (0,144 моль) 2-(диэтиламиноэтил) -3-нитро-б-изопропоксипиридина в 450 мл диоксана гидрируют с20 г скелетного никелевого катализатора как в примере 1. Катализатор отфильтровывают, Фильтрат выпариваютв вакууме и сироповидный остаток приперемешивании порциями смешинают с30,4 г 1,1-карбонилдиимидазола. Приэтом температура постепенно .поднимается от 38 до 74 С. После этого нагревают еще 20 мин на водяной бане.Смесь разбавляют водой и извлекаютодин раз 400 мл и один раз 200 млхлороФорма, органический слой промывают водой и высушивают. Хлороформенный раствор затем выпаривают н вакууме, остаток растворяют в 250 мл эфира, добавляют избыток этанольнойНС 1 и затем 250 эфира. Выпадающее масло постепенно кристаллизуется. Перекристаллизовынают из 100 мл изопропанола. Выход 16 г, т.пл, 206-207 С.П р и м е р 5. 1-(2-Диэтиламиноэтил -2-окси-метокси-азабензимидазол.В Фильтрован".ый гидрированный раствор, состоящий из 28 г 2-(диэтиламино"этиламино)-3-нитро-б-метоксипиридинав 450 мл диоксана, 10 г скелетногоникеля, при,давлении 50 бар и температуре 65 С добавляют при перемешиваонии 11,25 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После 3 ч перемешивания полученное соединение отсасывают, нагревают при перемешиваниидо 180 С и выдерживают 1 ч при этойтемпературе. Охлажденный плав перекристаллизовывают из пропанола. Выход7,6 г, т,пл. 216-217"С,П р и м е р 6. 1-(2-Диэтиламиноэтил)-2-окси-б-этокси-азабензимид"азол.Соединейие получают аналогичнопримеру 5, исходя из 20 г 2-(диэтиламиноэтиламино)-3"нитро-этоксипири"дина и 8 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Основание растворяютв ацетоне и путем добавки 30-ного 1 рраствора НС 1 в этаноле получают гид-.хлорид, который выкристаллизовыватся чистым. Выход 10 г, т.пл, гидрохлорида 184-186 С.фщП р и м е р 7. 1- (2-Диэтиламиноэтил)-2-окси-б-н-пропокси-азабенэимидазол.Соединение получают аналогичнопримеру 5 или 6, исходя из 36 г2-(диэтиламиноэтиламино)-3-нитро- 2 Р-н-пропоксипиридина и 13,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты.Выход 24 г, т.пл. гидрохлорида 210212 С,П р и м е р 8. 1- (3-Диэтиламинопропил)-2-окси-б-хлор-азабензимидаэол.Получают аналогично нримеру 1из 20 г 2- (3-диэтиламинопропиламино),-3-амино-б-хлорпиридина и 9 мл этило- Зрвого эфира хлормуравьиной кислоты.Т.пл. гидрохлорида 203-205 С, выход14 г.П р и м е р 9. 1-(2-Диэтиламино,этил-гидрокси-б-диметиламино-азабензимидазол.35В раствор 59 г 2- (2-диэтиламино"этиламино)-3-амино-б-диметиламинопиридина в 900 мл диоксана добавляют приперемешивании 22 мл пиридина и 27 млэтилового эфира хлормуравьиной кисцоты, перемешивают 1 ч, упариваютв вакууме и остаток нагревают 2 ч при190 С. После охлаждения перекристалолизовывают из изопропанола с добавкойактивированного угля. Получают продукт реакции в виде гидрохлорида ст.пл, 166-169 С. Выход 10,5 г.Получение исходного продукта.В раствор 70 г 2-(2-диэтиламиноэтиламино)-3-нитро-б-хлорпиридинав 350 мл н-пропанола пропускают 67 ггазообразного диметиламина. Через2 ч раствор сгущают в вакууме и оста"ток от выпаривания восстанавливаютв присутствии скелетного никеля,как описано в примере 1. 35П р и м е р 10. 1-(2-Диэтиламиноэтил)-2-гидрокси-б-метилмеркаптоаэабензимидазол,29 г 2- (2-диэтиламиноэтиламино)-3-амино-б-метилмеркапто-азабензимид- разола (неочищенный продукт смешивают с 25 г 1,1-карбонилдиимидаэола исмесь при перемешивании нагреваютдо 130 С. Через 1 Г мин охлаждают итеплый плав смешивают с водой. ЖЗ Выкристаллизовывающееся основание отсасывают, Из раствора основания в изопропаноле основание осаждают добавкой 30-ной изопропанольной НС 1. Гидрохлорид перекристаллизовывают из ,этанола. Выход 12 г, т,пл. гидрохлорида 206-208 С. Получение исходного продукта.К 30 г 2-(2"диэтиламиноэтиламино)"3-нитро-б-метилмеркаптопиридина л 300 мл тетрагидрофурана добавляют при перемешиванки 23 г активированной алюминиевой стружки, причем температура поднимается до 60 С. После охлаждения перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, гидрооклсь алюминия отсасывают и фильтрат упаривают досуха в вакууме, .Полученный продукт может прямо перерабатываться далее.П р и м е р 11. 1- (2-Морфолиноэтил) -2-гидрокси-б-метокси-азабензимидазол.18 г 2-морфолиноэтиламино-нитро-б-метоксипиридина гидрируют и перерабатывают .далее по примеру 11. Основание кристаллиэуют и перекристаллизовывают из зтанола. Из раствора основания в ацетоне добавлением 20- ной этанольной НС 1. получают гидрохлорид. Выход 5 г, т.пл. 242-244 С,П р и м е р 12. 1-(2-Диэтиламиноэтил)-2,б-дигидрокси-азабензимидазол. 10 г 1- (2-диэтиламинозтил)-2-гидрокси-б-метокси-азабензимидазолав 100 мл 48-ной бромистоводороднойкислоты кипятят 5 ч с обратным холодильником и раствор упаривают в вакууме. Остаток смешивают с изопропанолом, отсасывают и упаривают в вакууме и затем еще два раза перекристаллизовывают из этанола с добавкойактивированного угля, Выход 5 г,т.пл. 208-210 С.П р и м е р 13. 1- (2 йминоэтил)-2-гндрокси-б-хлор-азабензимидазол,11 г 1- (2-ацетиламиноэтил )-2-гидрокси-хлор-азабензимидазола перемешивают с 40 мл концентрированной соляной кислоты при 80 С и затем оставляют стоять ночь при 0 С,Выкристаллизовавшееся вещество перекристаллизовывают из метанола.Выход 5 г, т,пл. 310-312 С,П р и м е р 14. 1 - (2-И-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор-азабензимидазол,5,2 г 1-(2-8-ацетил-й-метиламиноэтил) -2-гидрокси-б-хлор-азабенэимидазола в 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 90 мин прио90 С, После охлаждения выпавшее вещество отсасывают и промывают метанолом. Выход 2,4 г, т,пл. гидрохлорнда 344-346 С.795478 Формула изобретения МН-СО-Оюоксильнь 1 и остоток Н МН-А-МКЙ,ь 40 Составитель Г. ЖуковаРедактор О. Филиппова Техред Н.Ковалева Корректор М. Ша ши Заказ 9491/7 Тираж 5 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб. д.4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е р 15. 1- (2-К-ацетил- -М-метиламиноэтил)-2-гидрокси-б-хлор- -7-азабензимидазол.21 г 1-(2-ацетиламиноэтил) -2-гидрокси-хлор-азабензимидазола растворяют в 150 мл диэтилформамида. Затем при комнатной температуре и перемешивании добавляют порциями 2,64 г гидрида натрия (80 в вазелиновом масле), перемешивают еще полчаса и по каплям добавляют 11,4 г одистого метила. Через 3 ч выпавший одистый натрий отсасывают, фильтоат 1 сгущают в вакууме, остаток смешивают с водой. Выпавшее вещество промы-. вают водой. Выход 8 г, т.пл. 166- 167 оС 15П р и м е р 16. 1-(2-Диэтиламиноэтил )-2-:идрокси,б-дихлор-азабензимидазол.15 г 1- (2-диэтиламиноэтил) в 2- -гидрокси-б-хлор-азабензимидазола 20 растворяют в 200 мл концентрированной соляной кислоты и при перемешивании порциями добавляют 24,5 г хлорноватистокислого калия при комнатной температуре. Температура за это время поднимается до 33 С. Перемешиваютоеще 1 ч, подщелачивают едким натрием, смесь экстрагируют н-бутанолом, экстракт упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. Продукт реакции перекристаллизовывают изо уксусного эфира. Т,пл. 137-139 С, выход 3 г. 1. Способ получения 7-азабензимидазолов общей Формулы,в которой Й обозначает атом водорода;Й - алканоильный остаток с 2-42атомами углерода, или группа МЙ 4 Йпредставляет собой диалкиламиногруппу 50 с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, или морфолиновый остаток; К 5 обозначает атом хлора, моноалкиламиногруппу с алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногруппу с алкильными радикалами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, алкилмеркаптогруппу с 1-4 атомами углерода или алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода, а А представляет собой алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода, или их солей, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулый МН-А-ИР,ЯИ)зв которой Й, Й, Й 3 и А имеют вышеуказанные значения, вводят в акцию конденсации с соединением формулыХУС = о, Я) в которой Х обозначает атом галогена,У представляет собой алкоксильный остаток с 1-4 атомами углерода, или Х и у совместно обозначают имидазольный остаток, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что при применении исходного соединения формулы (111), в которой Х обозначает атом галогена, а У представляет собой алкоксильый остаток с 1-4 атомами углерода, сначала выделяют промежуточное со" единение формуль в которой алкоксильный остаток содержит от 1 до 4 атомов углерода,и полученное соединение подвергаютциклизации посредством нагреванияфпри температуре от 150 до 250 С.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М., "Иностранная литература", 1961, т. 5, с. 219.