Способ получения 2-бром -эргокриптина или его кислотно аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 07 Р 457/02 519 ИЗО ОПИСАН Е ПАТЕНТ к гетеро- частности риптиналей. С ц оцесс кл. НЗ СНЗонСН миро- емпео вреОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(56) Тгох 1 ег Р Нойшап А, Не 1 ч.СЬ 1 ш Асса. 1957, 40, 2160,Заявка ИО М Р 0208447,С 07 Р 457/Р 2, 14.01.87.Патент Швейцарии Иф 507249,кл. С 07 й 43/20, 1871.Патент Бель гни У 904897,кл, А 61 К, 1979. Изобретение относится к усовешенствованному способу получениябромэ рго криптина фо рмулы 2ОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 БРСИ-е ЭРГОИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ(57) Изобретение относитсциклическим соединениям,к получению 2-бром-ю-эргоего кислотно-аддитивных слью повышения селективнос и увеличения выхода целевого продукта бромированию подвергают о 6 -эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с в.-эргокриптином такиеэрготалкалоиды, как о -эргокриптинин,эргозин, эргозинин или их кислотноаддитивные соли, Процесс ведут с ловмощью системы, состоящей из диметилсульфоксида и триметилбромсилана прикомнатной температуре, Полученный целевой продукт при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бромэрготалкалоидов или принеобходимости переводят в кислотноаддитивную соль. или его кислотно-аддитивных солей известного производного эрготалкалоидов, проявляющего нейтролептические и антигипоксические свойства.Целью изобретения является разработка селективного способа бромирования, с помощью которого можно бромировать более предпочтительно эрголиновый скелет в 2-положении в частности в ю 4 -эргокриптине, и увеличение выхода целевого продукта.По предлагаемому способу бро ванне протекает при комнатнои ратуре в течение очень короткП р и м е р 1. 2 - Бром-(;эргокриптин.1,3 мл триметилбромсилана добавляют к 40 мл безводного диметилсульфок - сида (в расчете на количество бромируемого вещества - это семикратное эквивалентное количество), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют к раствору 1 г ( О, 001739 моль ) о -эр 35 гокриптина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение10 мин, затем выпивают в 200 мл ледяной воды, подщелачивают аммиаком до рН = 8-9, затем экстрагируют трижды по 50 мл дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают трижды по30 мл 107.-ным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом нат -рия, фильтруют и концентрируют дообъема 1 О мл в вакууме. Остаток наносят на колонку с оксидом алюминия,которую предварительно смачивают смесью 1:1 дихлорметана с этилапетатом.Получают 50 мл продукта,Эту фракцию выпаривают досуха, остаток растворяют в 1 О мл дихлорметана, раствор разбавляют 30 мл диизопропилового эфира и после этого при55атмосферном давлении концентрируют дополовины его объема. Выделившиеся белые крис талль 1 отфильтровывают, промывают и затем высушивают. 45 мени (5-20 мин). Выбранная в качестве бромирующего средства система обеспечивает мягкие реакционные условия, т,е, также при использовании в промьпдленности не нужны никакие спе - циальные устройства. Способ менее чувствителен к содержанию воды с диметилсульфоксидом, что для промьпдленного способа чрезвычайно важно. 10Высокоселективная и протекающая без побочных реакций реакция галогенирования дает выход 90-957, т.е. обработка реакционной смеси и очистка продукта просты, не требуется необхо - димая в случае известных способов хроматографическая очистка.Если в качестве исходного вещества применяют сырую смесь оснований или ее соль, то образующуюся смесь 2-га логенированных алкалоидов вьделяют в виде оснований. Полученный 2-галогенированный алкалоид затем отделяют от сопутствующих алкалоидов хроматографически. 25 Выход 1, 06 г (О, 0016 17 моль), 937., т.пл. 218 С, Ы . 0 = -195 С (с = 1, дихлорметан).П р и м е р 2. 2-Бром-ь-эргокриптин-метансульфонат. 1,06 г (0,001 Ь 17 моль ) 2-бром-пэргокриптинового основания растворяют в 20 мл дихлорметана и к растворудобавляют 30 мл метилэтилкетона. После добавления эквивалентного количества (0,152 г) метансульфокислотыосаждается метансульфонат. Кристаллыотфильтровывают, промывают 5 мл ме -тилэтилкетона и затем высушивают.Выход 1,1 г (0,00146 Ь моль),90,67 Т.пл, 192-196 С,Ы р д +95 С (с = 1, С 11 Сп;СН ОЕ=1:1),П р и м е р 3. 2-Бром;эргокриптин.1 г-эргокриптинфосфата аналогично примеру 1 бромируют с помощью2, 0 мл триметилбромсилана и отделяют2-бром-эргокриптиновое основание.Выход 0,9 г (О 001359 моль),91,57,т.пл. 218 С. Ы р = - 195 С (сдихлорметан).П р и м е р 4. 2-Бром-,-эргокрипти.9,1 мл триметилбромсилана добавляют к 1000 мл безводного диметилсульфоксида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин,После этого добавляют 10 г смеси оснований р-эргокриптина и эргозина,содержащей, 7.: 0 С -эргокриптищ 64,2;эргозин 28,4; Ы - эргокриптинин 2,78;эргозинин 1,96. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, послеэтого выливают в 5 л ледяной воды иподщелачивают аммиаком до рН = 8-9.Смесь экстрагируют трижды по 500 млдихлорметаном, Объединенные органические фазы встряхивают трижды по200 мл с 107.-ным раствором хлориданатрия, сушат над сульфатом натрия,фильтруют и выпаривают в вакууме, Остаток после выпаривания хроматографируют на силикагеле с помощью этипацетата.Выход 2-бромэргокриптина в расчете на исходную смесь оснований6,3 г (0,00967 моль), 877, т.пл.218 С; 2-бром-эргозина 2,9 г1528320 Так им об ра зом, п редла гаемый спо с обполучения 2-бром-(;эргокриптнна позволяет проводить бромированне с высокой селективностью и высоким выходом целевого продукта. Формула изобретения 10 Способ получения 2-бром-К-эргокриптина формулы П 3 3аСи С 01 ЧНосуществляют тоящей иэ ди что, с цел процесса и го продукт тилбромсил ратуре и пол30 при необходи отделяют от Ы -эргокр содержащ такие эр оталкалоидовереводят в к ипти Составитель И.Федосееваедактор О.Головач Техред М,Дидык Коррек Лончако 58 Тираж 352 Подписное дарственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 аказ 75 НИИПИ Г Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,1 51 О г смеси рС -эргокриптинфосфатас эргозинфосфатом, содержащей, в левресчете на свободные основания, 7:е-эргокриптин 48,9, р -эрогокриптинин .1,9; эргозин 28,2; эргозинин 1,3,описанным в примере 4 образом бромируют с помощью 20 мл триметилбромсилана, и 2-бром-о-эргокриптин выделяют. Выход 4,7 г (0,007243 моль), 852,т.пл. 218 С. Ы. в = -1 95 С (сдихлорметан),и его кислотно-аддитивных солей изтина путем его бромировал и ч а ю щ и й с я тем,ью повышения селективностиувеличения выхода целевоа, бромированию подвергаютиптин или смесь оснований,их наряду с ос -эргокриптиномготалкалоиды, как ф(, -эрго -нин, эргозин, эргозинин или их с помощью системы, сосетилсульфоксида и трина при комнатной темпеченный целевой продукт ости хроматографически опутствующих 2-бром-эрили при необходимости ислотно-адцитивную соль.