Способ получения дихлорида -дибензоил диспиротрипиперазиния

ОПИСАНИЕ Сойоз Советских Социалистических Республик) 2577803/23-0 1) Дополнительное к 2) Заявлено 03,02.78 51) М. Кл.вС 070 487 соединением заявкиГасударственный коми 23) Приоритет ликовано 30,06.79, Бюллетень2 К 547.866.1(4 по делам изобретений н открытий45) Дата опубликования описания 30.06.7 2) Авторы изобретения ф, Б, Найдис, Е, 3, Кацнельсон и Н. А, Смирно 71) Заявитель нинградское производственное химико-фармацевтическое объединение фармакон 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОРИДА М,М ЗОИЛ-М,М"-ДИСПИРОТРИ ПИПЕРАЗИН ЕНвод.ПоставленполученияМ,Й"-диспирцией гидроэтил)-пипераотгонкой бенисм остатк110 С с послпродукта оса30 Изобретение относи гся к улучшенномуспособу получения дихлорида 1 ч,М"-дибензоил-М,1 ч"-диспиротрипиперазиния, исходного продукта в синтезе лекарственногопрепарата проспидина.Известен способ получения дихлоридаХ,М"-дибензоил-М,Х" - диспиротрипиперазиния путем обработки гидрохлорида 1-бензоил 4-(Д-хлорэтил)-пиперазпна едким натром в среде этилового спирта, отгонки спирта от полученного основания и нагреваниемостатка па кипящей водяной бане в течение8 ч 1. Выход продукта при осуществлении синтеза в укрупненном масштабе составляет - 48% 21.Недостатком способа является низкий выход целевого продукта,Известен улучшенный вариант этого метода, по которому перевод гидрохлорида 1 бензоил-(р-хлорэтил)-пиперазпна в основание осуществляют едким натром в водномрастворе, затем основание экстрагируютбензолом и после отгонки бензола нагревают при 140 в 1 С в течение 8 ч 3.Недостатками этого варианта являетсясложность выгрузки основания и образование трудноразделимых эмульсий 41,Наиболее близким по достигаемому эффекту является способ получения дихлорида М,М"-дибензоилч,Г-диспиротрппиперазипия, включающпи перевод гпдрохлорпда 1-бензоил-(Д-хлорэтил)-ппперазина в основание едким натром в водном растворе, экстракцию основания бензолом, отгонку бензола и кипячение остатка в водном (1: 1) метаноле с последующим охлаждением до 3 - 5 С и промывкой водным метанолом с выходом целевого продукта 45 - 47% 5.Недостатками способа являются невысокий выход целевого продукта, технологическая сложность процесса, связанная с образованием устойчивых эмульсий на стадии выделения основания, длительность процесса, большое количество сточных вод.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии, позволяющее исключить образование эмульсии вода-бснзол, сократить длительность процесса и уменьшить количество сточных ная цель достигается способом дихлорида Х,1"-дпбензоилотрипиперазинпя нейтрализахлорида 1-бензоил-1-хлор- зина триэтиламином в бензоле, зольного фильтрата и нагревав этпленгликоле при 105 - едующим выделением целевого ждением ацетономое время нагрева 3 ч,670574 Составитель А. Орлов Техред Н, Строганова Редактор Г. Прусова Корректор Р. Беркович Заказ 1304/12 Изд, Мв 394 Тираж 520 Подписное 11 ПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, М, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 Отличительными признаками способа является использование в качестве основания при нейтрализации гидрохлорида 1-бензоил-фхлорэтил)-пиперазина триэтиламина и проведение нейтрализации в бензоле, использование в качестве растворителя при димеризации полученного основания этиленгликоля, проведение этой стадии при температуре 105 в 1 С и выделение целевого продукта осаждением ацетоном.Использование триэтиламина для нейтрализации гидрохлорида 1-бензол- ф - хлорэтил)-пиперазина позволяет исключить трудноосуществимую на производстве (изза образования устойчивых эмульсий) операцию экстракции основания бензолом и уменьшить количество сточных вод.Применение этиленгликоля, благодаря его высокой полярности, высокой температуре кипения, растворяющей способности по отношению к реагенту и продукту реакции, привело к значительному улучшению условий протекания реакции, увеличению скорости процесса (три часа при 105 - 110 С вместо 7 - 8 ч при 140 - 145 С), дало возможность получить стабильный выход димера 55 - 60. Высаждение димера ацетоном позволяет получить продукт высокого качества без дополнительной очистки.П р и м е р. В реактор емкостью 250 л загружают 127 л бензола, 9,65 кг триэтиламина и при перемешивании добавляют 23,0 кг гидрохлорида 1-бензоил-(Р-хлорэтил)-пиперазина. Нагревают массу до кипения, кипятят 30 мин, охлаждают до 20 С и отфильтровывают раствор 1-бензоил- (Д-хлорэтил)-пиперазина в бензоле от гидрохлорида триэтиламина, Осадок промывают бензолом. Объединенный бензольный фильтрат упаривают до прекращения погона, к остатку добавляют 20,0 л этиленгликоля, нагревают до 105 - 110 С и проводят выдержку при этой температуре в течение 3-х ч. По окончании выдержки массу охлаждают до 0 - 5 С и добавляют 72,0 л ацетона, выдерживают при этой температуре 2 - 3 ч, выделившийся димер фильтруют и промывают ацетоном. Получают 19 - 21 кг 100-ного дихлорида М,М"-дибензоил-Х,1 М"-диспиротрипиперазиния, что составляет 55 - 60 о/о от теории, считая на гидрохлорид 1-бензоил- (Р-хлорэтил)-пиперазина, Увеличение продолжительности выдержки при димеризации свыше 3-х ч не приводит к повышению выхода димера. Формула изобретенияСпособ получения дихлорида 1 х),М"-дибензоил-М,Х"-диспиротрипиперазиния путем нейтрализации гидрохлорида 1-бензоил 4-1 Р-хлорэтил)-пиперазина основанием врастворителе и димеризации выделенногооснования в растворителе при нагревании споследующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с цельюповышения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса, нейтрализацию осуществляют триэтиламином, вкачестве растворителя при которой используют бензол, а в качестве растворителя придимеризации используют этиленгликоль,процесс проводят при 105 - 110 С и выделение осуществляют ацетоном.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Михалев В. А. и др, Производные Х,И"-дпспиротрипиперазиния. - Органическая химия, 1 (3), 1965, с. 460.2, ВНИХФИ им. С, Орджоникидзе. Про 35изводственно-экспериментальный завод.Отчет к регламенту получения проспидина, М., 1968, с. 10.3. ВНИХФИ, Регламент получения про 40спидина, М., 1968, с. 8.4, ВНИХФИ. Отчет к регламенту получения, М 1968, с. 11.5. ВНИХФИ. Дополнение к регламентуполучения проспидина, М 1968, с. 5.