Способ получения 5(6)-замещенных 1(тиазолинил-2) -2 аминобензимидазолов

ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ и 1 б 4 У 9 Союз Советских Социалистических Ресоублик(51) М. Кл зС 07 Р 417/04 А 61 К 31/415 А 61 К 31/425 3) Приоритет Государственный комит 31) овета езинистров СССРо дедам изссретеиийи открытий(5 5) Дата опубликования оп ия 2) Авторы изобретения Иностр Пэйджет,жеймс Хоам берл арльз Джонсо) Заявите Иностранн Эли Лилли э(тиазолинил) -2-аминобензимидазол -5 (6 карбоновой кислоты 11.Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм,Это достигается основанным на известной реакции взаимодействия кетонов с реактивом Гриньяра способом 2, который заключается в том, что соединение форму- лы Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно 5(6)-замещенных 1- (тиазолинил) -2-аминобензимидазолов общей формулы а-ОнА 3 туг Я - группа форлы А или / подвергают взаимодействию с С, - С 4-алкилмагнийгалоидом или С, - С 4-алкиллитием в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, образующийся продукт подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт, где К означает группу формулы А, или, в случае необходимости, его дегидратируют в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, и выделяют целевой продукт, где К" означает группу формулы Б,А 4-алкил и К - С 1 - СК находится в полож лкилнии 5 ния я ф олизиологически активн изводные 1-(тиазолини дазола, в частности эф огичееве -2)-2- ры 1 где Р - С -иден, причемили 6,Эти соедински активнымИзвестны фщества - праминобензими анцыДжеймс Веслвард ВикелА)я фирмад КомпаниА)5(6) -изомеры можно разделить с помощью фракционной кристаллйзации иликолоночной хроматографии, Обычно, 6-изомер кристаллизуется первым из растворасмеси изомеров.Термин т/е, используемый для характеристики продуктов, обозначает отношениемассы к заряду для ионов, появляющихсяв масс-спектрах продуктов. Приведенныезначения соответствуют молекулярным весам основных пиков.Пример 1, 4 г (12,4 ммоль) 1-(тиазолин-ил) -2-амино- бензоилбензимидазоладобавляют к 1 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре - 10 С. Ватмосфере азота к раствору по каплям добавляют 50 мл (1,6 моль) к-бутиллития вгексане, Температуру повышают до - 5"С.Температуру раствора поддерживают в интервале от - 5 С до - 10"С в течение 1 ч.Затем раствор нагревается до 26 С, и приэтой температуре его выдерживают в течение 3 ч. Затем раствор выливают в 1,1 лводы, выпаривают, промывают тетрагидрофураном и отфильтровывают.Получают 4,56 г белого твердого 1-(тиазолин-ил)-2-амино - 6-(а-окси-а - н-бутилбензил) -бензимидазола; т. пл. 206 -209 С,Пример 2. 2 г (5,26 ммоль) 1- (тиазолин-ил) - 2-амико- (а-окси-а-н-бутилбензил)-бензимидазола растворяют в 250 млхлороформа. К раствору добавляют 1,3 ги-толуолсульфокислоты. Смесь кипятят собратным холодильником в течение 1,5 ч.Смесь охлаждают до 25"С, дважды промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают.Получают 900 мг 1- (тиазолин-ил) -2 амино- (и-н-бутилиденбензил) - бензимидазола с т. пл. 177 - 179"С.П р и м е р 3. По примеру 1, используя5,0 г (15,5 ммоль) 1-(тиазолин-ил) -2-амино-б-бензоилбензимидазола, 500 мл тетрагидрофурана и 50 мл (2,1 м в диэтиловомэфире) изопропилбромида магния, получают 1,24 г 1-(тиазолин-ил)-2 - амино-(аокси-а-изопропилбензил) - бензимидазола ст. пл. 212 - 25"С,П р и м е р 4. По примеру 2, используя1,2 г 1- (тиазолин-ил) - 2-амино- (к-оксиа-изопропилбензил) -бензимидазола, 250 млхлороформа и 1,3 г п-толуолсульфокислоты,получают 280 мг 1- (тиазолин-ил) -2-амино- (а - изопропилиденбензил) - бензимидазола с т. пл. 242 - 245 С (разложение).П р и м е р 5. По примеру 1, используя2,0 г (6,22 ммоль) 1-(тиазолин-ил)-2-амино - 6 - бензоилбензимидазола, 23 мл(1,25 моль) в бензоле этиллития и 500 млтетрагидрофурана, получают 2,5 г 1-(тиазолин-ил) -2-амино- (а-окси-сс - этилбен 15 Формула изобретенияСпособ получения 5 (6) -замещенных 1(тиазолинил) - 2 - аминобензимидазоловобщей формулы 20 25 гдс К - группа формулы А или Б ОГ еаОя-,Зо где К - С 1 - С 4-алкил и К - С, - С,-алЗ 5 килиден, причем К находится в положении 5 или 6, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы 40 Л45подвергают взаимодействию с С - С 4-алкилмагнийгалоидом или С, - С 4-алкиллитием в присутствии растворителя, такого кактетрагидрофуран, образующийся продукт50 подвергают гидролизу и выделяют целевойпродукт, где К означает группу формулы А,или, в случае необходимости, его дегидратируют в присутствии сильной кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, и выделя 55 ют целевой продукт, где К означает группу формулы Б.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США4998243, кл. 260/306,60 7 Т 15,02,77,2, Бюлер К., Пирсон Д. Органическиесинтезы. Ч. 1, М., 1973, с. 258. 645579- зил)-бензимидазола с т. пл. 206 в 2 С; т/е 352.П р и м е р 6. По примеру 2, используя1 г 1-(тиазолин-ил)-2-амино - 6-(сс-оксиа-этилбензил) - бензимидазола, 0,7 г и-толуолсульфокислоты и 100 мл хлороформа, получают 700 мг сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата и получают 300 мг 1-(тиазолин- 10 ил)-2-амино - 6-(а-этилиденбензил) - бензимидазола с т, пл. 186 - 187 С (т. пл. после охлаждения до твердого состояния составляет 211 С); т/е 352.