Способ получения сложных эфиров 5-бромникотиновой кислоты или их солей

О П И С А Н И Е (и 164580ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(088.8) по делам изобретений и открытий(45) Дата опубликования описания 30.01.79(72) Авторы изобретения Иностранцы Рудольф Ручман и Милан Юргец(СФРЮ) Иностранная фирма Лек Товарна фармацевтских ин Кемичных изделков(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 5-БРОМНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕИ-сн 15 сн,он где К - водород или метильная группа, или их солей, проявляющих фармакологическую активность.Известен способ получения сложных эфиров 5-бромникотиновой кислоты и 1-метил О 10 а-метоксидигидролизергина. На первой стадии этерифицируют 6-метила-метоксилюмилезергол 5 - бромникотиноилхлоридом в пиридине. После выделения образовавшегося сложного эфира проводят мети лирование по индольному азоту с помощью йодистого метила в присутствии амида калия в жидком аммиаке 111. де К имеет указанные зна ный продукт выделяют с по бменной смолы и целевой ляют в свободном виде или ения, полученощью катионопродукт выдев виде соли,Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров 5-бромникотиновой кислоты общей фор- мулы Недостатком способа является недостаточно высокий выход целевого продукта - не более 60%.Цель изобретения - увеличение выхода 5 целевого продукта.Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что комплекс имидазола с трифенилфосфитом вводят во взаимодействие с 5-бромникотиновой кис лотой в присутствии гексаметилфосфортриамида и полученный продукт вводят во взаимодействие с 10 а-метоксигидролизсрголом общей формулы645580 3Выход получаемого продукта составляет более 90%.Отличием предлагаемого способа является использование в качестве исходного соединения комплекса имидазола с трифенил фосфитом, который затем вводят во взаимодействие с 5-бромникотиновой кислотой, после чего полученный продукт подвергают взаимодействию с 10 а-метоксигидролизерголом, 10П р и м е р 1. 10 а-Метоксидигидролизерг гол-бромникотинат.1,82 г (26,7 ммоль) имидазола растворяют в 40 мл ацетонитрила, добавляют 8,28 г (26,7 ммоль) трифенилфосфита и оставляют 15 стоять в течение 1 ч при 20 С. Затем рас-твор смешивают с 2,71 г (13,4 ммоль) 5- бромникотиновой кислоты в 10 мл гексаметилфосфортриамида. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре 20 добавляют еще 2,29 (8 ммоль) 10 а-метоксидигидролизергола в 50 мл гексаметилфосфортриамида и продолжают перемешивать в течение 4 ч при комнатной температуре,Затем реакционную смесь разбавляют 25 трехкратным количеством метанола, подкисляют соляной кислотой до рН 2 и медленно выливают в колонну, которая заполнена 100 мл катионообменной смолы (леватит ЬР 1030 в Н+-форме), Колонну хоро шо промывают метанолом, Продукт элюируют содержащим 0,5% аммиака метанолом.После выпаривания элюата получают 4 г высушенного неочищенного продукта, из 35 которого после перекристаллизации из эфира получают 3,6 г целевого соединения с т. пл. 193 - 195 С.Вычислено, %: С 58,73; Н 5,14; М 8,93; О 10,20, 40С 2 зН 24 ВгИзОз.Найдено, %: С 58,70; Н 5,28; М 8,68; О 10,42.Масс-спектр при 70 еЧ:М+=469 (Вг=70); М+=471 (Вг=81). 45 П р и м е р 2. 1-Метила-метокси-дигидролизергол-бромникотинат.Процесс проводят по примеру 1, однако вместо 2,29 г (8 ммоль) 10 а-метоксидигид- ролизергола добавляют 2,4 г (8 ммоль) 1- 50 метила - метоксидигидролизергол а.Получают 3,5 г указанного в заголовке соединения с т, пл, 136 - 139 С. а,что про лфос бром протемог или ихс цельюдукта,фитомникотиндукт вамидатоксиги н 5 ный осфо с 10 ртри- а-меул сн,ок де К имеет олученный атионообме ли в виде с И принятый 1. Патент С 07 д 43/20, значения,деляют с помощью в свободном виде указанньпродукт виной смололи.сточник иво внимаШвейцаропублик. нформации, ие при экс ии55 0.08.74. пертизе3185, кл. ль И, федосееваН. Строганова Корректор Р. Беркови Тираж 520 ПодписноеССР по делам изобретений и открытий5, Раушская наб., д, 4/5з 2645/12 Изд.143 НПО Государственного комитета 113035, Москва, Ж4Вычислено, %: С 59,51; Н 5,41; К 8,68;О 9,91.Сз 4 Н,ВгКзОз.Найдено, %: С 59,47; Н 5,50; Х 8,40;О 10,25.Масс-спектр при 70 еЪ:М+=483 (Вг=79); М+=485 (Вг=81). Формула изобретения Способ получения сложных эфиров 5- б ром ни котино вой кислоты общей форму- лы 11- сг.з- водород или метильная г солей, отличающийсяповышения выхода целе комплекс имидазола с триф вводят во взаимодействие овой кислотой и получен присутствии гексаметилф вводят во взаимодействие дролизерголом общей фор