Способ получения дауномицинов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИяК ПА 1 ЕНеУ Сооз Советских Социалистических Республик)20.03.7 Государственный комитет Совета Министров СССР оа делам иэооретений и открытий(45) Дата опубликования Иностранцы Федерико Аркамэне Аурелио ди Маркс2) Авторы изобрете жио Пенка Иностранная фи а, С,т,А.(71) Заявите фй О 1"33 РИ 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДАУНОМИШИНОВ щей 1 -ликсо- или Ь -арабиноконфигурацию. Взаимодействие осуществляют в среде подходящего органического растворителя в присутствии бромида двухвалентной ртути (катализатор), окиси ртути (акцептор хлористого водорэда) и молекулярных сит (акцептор вэды). В образующемся гликэзиде И и 0-трифтэрацетильные группы удаляют одновременно действием 0,1 н, щелочи или кипячением в метаноле сначала удаляют 0-трифтэрапетильые группы, а затем 0,1 н. щелочью - 1 и -трифторацетильные группы.Целевой прэдукт выделяют или в виде смеси оС - и /З-аномерэв, или в виде индивидуальных анэмеров. Изобретение относитлучения биологически ак я к способам поунолиия даунэ-и Ъ -а ющих ценивных да у получе нинов, .а именно к способ мицина, его ф -анэмер меров 4 -эпдауномицин ными фармакологическим Основанный на извест га-Кнорре предлагаемый даунэмицинэв общей фора, смесисс облада св ойс твам и.ии Кенни ой реасп особлы олуче О Н Н 15 О О х радикал, выбранный из ряда ХН Пример замина суспенди вом эфире и при ангидрида трифто выдерживания см и 1 ч при комна даун сь. тилэмл После и ОоС твори 1. 1 уют 0 С НОЗН руксусеси втнэй те тель удаляю кууме, дихлор ерекри- сэлучаю изовываю гана,заключается во взаим цинона с 1-хлор,3,тэ аие там ид э-триф торац НО О ействии дауномитриде зокси-. трифтортоксигексозой, имею-И Строение полученныхверждено данными спек соединенийров ЯМР.гидрохлоридаезводном дираба тываютой кислоты.течение 2 ч пмпературе раа остаток и31,1 г триторацетилдаунозамина т. пл.132-134 С.0,5 г полученного ссединения обрабатывают в среде безводного диэтилового эфира 1опри 0 С безводным хлористым водородом. 5Смесь выдерживают при +5 С в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме. В результате получают 1-хлор- К , О-дитрифторацетилдаунозамин.300 мг тоикоизмельче нного дауномицинона 10растворяют в 75 мл оезводного хлороформаи обрабатывают 600 мг окиси ртути, 150 мгбромида ртути и молекулярным ситом (ЗА,Мерк).Суспензию перемешивают в течение,. 1 ч,а затем добавляют 600 мг 1-хлор-ЯО-ди-.трифторацетилдаунозамина Смесь перемешивают в течение 64 ч при комнатной темперагуре и отфильтровывают. Фильтрат упариваю:в вакууме остаток растворяют в ы 00 мл 20метанола и кипятят в течение 15 мин, Остаток, образующийся после удаления метанола хроматографируют на колонке с кремниевой кислотой; элюируют смесью хлороформа,бензола и метанола в соотношении .100:20: 253 (по объему)Выделяют 220 мг М -трифторацетнлдауноомицина, т, пл.169-171 С (тетрагидрофурангексан), 20 мг ф-изомера М -трифторацетилдауномицинат,пл. 138-140 С А 1+ 30о Р.растворяют в 20 мл 0,1 н. водного раствора едкого натра. Через 30 мин реакционнуюсмесь обрабатывают 0,1 н. водным раство ром НСГ до рН 8,6 и несколько раз экстрагируют хлороформом,Экстракт высушивают сульфатом натрия,концентрируют до небольшого объема иподкисляют метанольным раствором НС 2до рН 4,5. В результате с количественнымвыходом получают кристаллы гидрохлоридадауномицина.П р и м е р 2. 1 г 2,3,6-тридезокси 453-трифторацетамидо--арабакогексозьсуспендируют в 20 мл безводного диэтилового эфира и при ОоС обрабатывают трифторацетоангидридом. Далее смесь,: подвергаютобработке, как указано в примере 1. В результате получают с количественным выходом2,3,6-тридезокси К, 0-дитрифторацетил- Ь .- -арабиногексопиранозилхлорид.0,5 г раствора дауномицинона в безводном хлороформе обрабатывают 1,0 г окисиртути, 0,25 г бромида ртути, молекулярным5ситом (ЗА, Мерк 10 г) и 0,5 г 2,3,6-тридезокси- К, О -дитрифторацетил- Ь -арабиногексопиранозилхлорида, Смесь перемеши- .вают в течение 24 ч, отфильтровывают, а .г4фильтрат упаривают, Остаток растворяют в.метаноле, кипятят 15 мин, упаривают досуха и хроматографируют на колонке с крем.ниевой кислотой, элюируя смесью хлороформа, бензола и метанола в соотношении10:20:3. В результате получают смесь-4-эпидаунозаминил)-дауномицина (пск:ле кристаллизации из хлороформа выход 0,3 г), Этот продукт после обрабоьъ.ки 0,1 н. водного раствора едкого натра/3 -гликозидов в виде оснований,Разделение полученного продукта на индивидуальные аномеры осуществляют хроматографией на силикагеле, используя в качествеэлюента смесь хлороформа, метанола и водыв соотношении 135:20:2 (по объему). В результате получают 0,16 го -аномера4 эпидауномицина;т. пл, 199-2 О 2 С,541 +320 (с " 0,045; метанол) и0,06 г /Ь -аномера; т. пл, 182-184 С. Ф ормула изобретения Способ получения дауномицинов общейформулы 0 йО С 0 СНОН де Х - радикал,выбранный из ряд НОСН Оо т л и ч а ю щ и й с я тем,что дауномициноно подвергаютвзаимодействиюс 1-хлор,36-тридезокси-трнфторацетамидо 4 гриф тораце токсигекс озой. имеющей 4 -ликс о-или Ь -арабинокойфигурацию в среде органи-:ческого растворителя в присутствии окисиртути бромида двухвалентной ртути и молекулярных сит с последующим удалениемМ- и 0-трифторацетильных защитных группдействием 0,1 н. щелочи или последователь.ным снятием О-трифторацетильных группв кипящем метаноле и К -трифторацетильныхгрупп 0,1 и. щелочью.