Способ получения кристаллических трис-

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскик Социалистицеских РеспубликЗависимый от патентал. С 07 с 61.00 Заявлено 31,Ч.1971 ( 1664093/23-4 Приоритет О 1 Ч 1. 1970,42458, СШ осударственный комите Совета Министров ССС по делам изобретений и открытийК 547.595.2.07 0 публиковано 23.Ч.1973,ата опубликования опи ллетеньания 4.Х,197 Авторизобретен ИностранецВальтер Морозовичпенные Штаты Америки)Иностранная фирмази Апджон Компаниненные Штаты Америки) явителСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ТР (ОКСИМЕТИЛ)-АМИНОМЕТАНОВЫХ СОЛЕЙ ПРОСТАГЛАНДИНОВ РбЕ 2 ИЛИ РОГ 2,СОО Данное изобретение относится к новому способу получения не описанных в литературе солей простагландинов, в частности кристаллических трис- (оксиметил) -аминометановых солей простагландинов РОЕ 2 или РЮ.Известен способ получения щелочноземельных,или аминосолей простагландинов, заключающийся в том, что соответствующий простагландин обрабатывают основанием, например карбонатом натрия, или амином с выделением целевого продукта известными приемами.Однако соли, полученные по известному способу, не всегда отличаются достаточной растворимостью в воде, растворителях, а также стабильностью, что затрудняет,их применение в фармакалогии,С целью, получения продукта, обладающего повышенной растворимостью в воде, растворителях, а также стабильностью, предложен способ получения кристаллических трис- (оксиметил) -аминометановых солей простагландинов РСЕ или РОГ заключающийся в том, что раствор простагландинов общей формулы в полярном растворителе подвергают взаимодействию с раствором трис-(оксиметил)-аминометана,в воде или в полярном органическом растворителе при температуре от - 20 до 5 +85 С с последующим выделением целевогопродукта известными, приемами.В предложенном способе желательно использовать эквивалентное количество простагландина и трис-(оксиметил) -аминометана, 10 так как последний почти нерастворим в такомполярном растворителе, как ацетонитриле, и в случае его избытка он будет, выпадать в осадок и загрязнять полученную соль.При использовании количества амина мень ше эквивалентного часть простагландина остается в ацетонитриле непрореагированной, так как солеобразование и кристаллизация ,происходят в смеси ацетонитрила и воды.Важно, чтобы пропорция ацетонитрила и во ды соответствовала максимальному количеству соли, кристаллизуемой из смеси растворителя, Должно использоваться достаточное количество воды для образования и перенесения гомогенного раствора трис-(оксиметил) -ами нометана в ацетонитрильный раствор проста.гландина. Но использование воды,в количествах существенно больших, чем максимальное количество, будет требовать использования из.быточных количеств ацетонитрила. Для З 0 каждого объема воды должно использо 384228ваться от 100 до 200 объемов ацетонитрила.Использование существенно меньших количеств ацетонитрила будет приводить к тому,что в смеси ацетонитрила и воды будет,излишне удерживаться целевая соль. Использованиебольших количеств ацетонитрила излишне инеэкономично, Подходящее и соответствующее количество, воды 3 мл на 1 г трис-(оксиметил)-аминометана, но не менее, потому чторастворимость амина в воде около 0,5 г на1 мл лри 25 С. Использование больших количеств воды требует избыточного количестваацетонитрила.Причем,в случае использования в количестве одного из,исходных, веществ раствора трис(оксиметил)-аминометана в полярном органическом растворителе процесс ведут при добавлении в реакционную смесь менее полярногоорганического растворителя.В качестве полярного органического растворителя можно использовать такие водосмешивающиеся растворители, как диметилсульфоксид, диметилформамид, тетраметилмочевина,сульфолан, метанол, а в качестве менее полярного органического растворителя, смешивающегося с этими полярными растворителямиприменяют такие, как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, дихлорметан, метилпропилкетон, диэтиловый эфир, хлороформ.Желательно в качестве другого исходноговещества;использовать простагландин РОЕг ипроцесс вести сначала,при +20 - 30 С, затемохлаждая до - 20 - 0 С и опять при +20- 30 С.Если же в предлагаемом способе используют водный раствор трис-(оксиметил) -аминометана, то процесс ведут сначала при 65 -85 С, а затем при охлаждении до 20 - 30 С.Причем, лучше водочный раствор амина медленно при энергичном перемешивании добавлять к горячему раствору,простагландина.Выпавшие кристаллы отфильтровывают илицентрифугируют, промывают менее полярнымрастворителем, высушивают.В случае необходимости перекристаллизации полученные соли можно растворять в воде (от 1 до 3 мл на 1 г соли) при добавленииэтого раствора,к нагретому до 65 - 85 С полярному растворителю с последующим охлаждением до 20 - 30 С. Кроме того, при перекристаллизации полученные соли можно растворять в полярном растворителе при добавлении менее полярного растворителя при температуре от - 20 до 40 СПолученные кристаллические соли негигроскопичны, быстро и полностью растворяются вводе и обычных растворителях.Данное изобретение иллюстрируется примерами,П р,и м е,р 1. Кристаллическая трис-(оксиметил) -аминометановая соль РОРгРаствор трис- (оксиметил) - аминометана(1,645 г) в 3,0 мл воды при 60 С добавляютпри интенсивном перемешивании к растворуРОГа(5,00 г) в 700 мл ацетонитрила, который 5 1 О 15 го 25 30 35 40 45 5 О 55 60 65 доводят до точки кипения. Смесь затем охлаждают до 55 С, помещая сосуд в холодную воду, а затем до 25 С,при обычных условиях. В точке помутнения (около 50 С) стенки, сосуда (стеклянного) ниже поверхности жидкости интенсивно потирают стеклянной палочкой. Затем смесь выдерживают при 25 С в течение 12 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают под азотом, промывают на фильтре 50 мл ацетонитрила, затем сушат, пропуская азот, нагретый до 50 С, через слой кристаллов на фильтре 1 час, Полное высушивание проводится в печи 70 С в течение 2 час. Получают 5,965 г трис-(оксиметил)-аминометановой соли РОГв кристаллической форме; т.,пл.100 - 101 ССледуя методике примера 1, но используя несколько кристаллов продукта примера 1 вместо поскребывания стеклянной палочкой получают ту же самую соль в свободнотекучей кристаллической форме с той же самой температурой плавления,П,р,и м е р 2. Кристаллическая трис-(оксиметил) -аминометановая соль Р 6 ЕгСледуя методике примера 1, но используя РОЕг вместо РОГ,получают свободнотекучие кристаллы трис- (оксиметил) -аминометановои соли Р(Ег.П р и м е р 3, Кристаллическая трис-(оксиметил)-аминометацовая соль РОЕг.Раствор трис- (оксиметил) - аминометана (36,5 мг) в 0,4 мл диметилсульфоксида добавляют к раствору Р 6 Ег (116 мг) в 1 мл ацетонитрила при 25 С, Затем постепенно добавляют к этой смеси с перемешиванием 3 мл ацетонитрила. В этой точке смесь немного мутнеет. Затем добавляют дополнительное количество ацетонитрила (15 мл) о перемешиванием, и смесь охлаждают до 0 С, а далее медленно нагревают до 25 С. Хлопьевидный осадок свободнотекучих кристаллов отделяют от.раствора,при фильтрации под давлением азота, промывают на фильтре ацетонитрилом,и высушивают пропусканием азота через солей кристаллов при 25 С в течение 15 мин, Полное высушивание проводят при пониженном давлении при 30 С в течение 24 час Получают 80 мг трис- (оксиметил) -аминометановой соли Р 6 Ег в кристаллической форме; К 0,3 - Т 1-6 - Е 1 ОАС+3 ю/ю НОАССледуя методике примера 3, но используя индивидуально диметилформамид, метанол, тетраметилмочевину вместо диметилсульфоксида получены те же самые свободнотекучие кристаллы соли. Также следуя методике примера 3, но используя индивидуально метилпропилкетон, диэтиловый афир, хлороформ: дихлорметан, бутиронитрил вместо ацетокитрила получены те же самые свободнотекучие кристаллы соли.П р и м е р 4. Свободнотекучая кристалличе ская трис-(оксиметил)-аминометановая соль.Трис-(оксиметил)-аминометан (48,4 мг) добавляют с перемешиванием к раствору РОЕг (140,8 мг) в 0,8 мл диметилформамида. По384228 пп, 1 - 3, отличающийся тем,ут при использовании эквиватв раствора простагландина и)-аминометана. 4. Способ почто процесс ведлентных количетрис-(оксиметил" ООН Н 0 Н де Х=О,О Меркулов Составител Техред орректор Л. Новожилова едактор А, Герасимо орис аказ 2642/1 О Изд.1676 Тираж 523 ПодписиЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров ССС Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 ипография, пр, Сапунова, 2 степенно к полученному раствору с перемешиванием добавляют 150 мл ацетонитрила при 25 С. Смесь выдерживают при 25 С в течение 24 час под азотом. Образующиеся кристаллы отделяют, промывают, сушат,как описано в примере 3. Получают 50 мг трис-(оксиметил) -аминометановой соли РОЕ, в кристаллической форме; т.,пл. 94,2 - 95 С,Следуя методике примера 4, но используя сульфалан,вместо диметилформамида, получают те же самые кристаллы соли.Предмет изобретения1. Способ получения кристаллических трис(оксиметил) -аминометановых солей простагландинов РСтЕ 2 или РОЙотличающийся тем, что,раствор простагландина общей формулыХ в полярном растворителе подвергают взаимодействию с,раствором трис- (оксиметил) -аминометаиа .в воде или полярном органическом растворителе при температуре от - 20 до 5 +85 С с последующим выделением целевого,продукта, известными приемами,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов случае, использования раствора трис-(окси метил)-аминометана в полярном органическомрастворителе процесс ведут при добавлении менее полярного:растворителя, например ацетонитрила.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 15 что в случае использования раствора трис(оксиметил) -аминометана,в полярном органическом растворителе процесс ведут при температуре от - 20 до +40 С.