Способ получения 3-(4-бифенилил) -масляной кислоты или ее солей

ОП ИКАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАеЕН 1 У(23) Приоритет 15.08.73 (32) 17.08,72 Союз Советских Социалистических Республик(11) 563505 1) М, Кл.е С 07 С 51/00С 07 С 63/ ооударственный номнтеьойвтв Мнннстров СССво делам нэобретеннйн открытнй . 31) Р 2240441.7(45) Дата опубликования описания 06,10,77 К 547.586.2.0 (088,8)(72) Авторы изобретения ИностранцыХельмут Тойфель, Эккль и Гюнтер Энте.(ФРГ)Иностранная фирмаД-р Карл Томэ ГмбХ(ФРГ) льфхард Энгель,Йозеф Ни 1) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (4-БИФЕНИЛИЛ)-,С,1 Я" . КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙтрет бутиловой группы ли омылением сисло. продукта в свободном получены в акциоиироескн актив. с хинином,едеиы еорганическими илн имер в сони ми основашы ли, напр ганиче ск, такими, как дизтаноиламин и пиперазин.формулыТ, где На 8 -лением кетонов общей фолин, циклогек е соедуиения учают восстанов ламин, мо Исходи 15 галоид по формулыН комплексными гид борпщридом натри дньв металла, в особ с последующим пе ний формулыТ, где В,формулы, где Н,путем обработки, нгде Ъ, имеет вышеук галоид, с металлизированн ром уксусной кислоты о - Г 1 - трет.бутил, где анное значени м трет-бутиловым эфищей формулы Ме - СН е - литий или натрий, с полученных соедине группа, в соедннени известным способом- окси.галоид,пример,1Йзобретение относится к способам полученияновы.х производных бифенила, а именно 3 . (4 . бифенилил) - масляной кислоты общей формулы1 сн,где Я, - галоид, или ее солей, обладающих физиологической активностью и превосходящих по своим свойствам известные аналоги (фенилбутазон) .Основанный на известной реакции взаимодействия енолятов металлов с галогенидами 111, предла. гаемый способ получения целевых соединений заключается во взаимодействии галогенида общей формулы последующим отщеплениемпиролизом при 150 - 250 С итой и выделением целевогов.ще или в виде соли.Целевые соединения могут бытьвиде рацематов, из которых путем фванной кристаллизации их солей с оптиными основаниями, предпочтительновьщеляют оптически активные изомерыЦелевые кислоты могут быть н561505 ЗО 40 Б ИИПИ 10 1 чсфапзеЯП 1 е,е 1 т", Г, ,ге 1 с-Хя, Троект 11 ея, 4 оьоясое сально ; . к;й Г,1;,сг,:-Идом фо 1 форз Г 1 В 1 тпс 1.НИЛГЗЛО ; П 1 П , ,11 схо:п:.э ьс Ог.1 ",1 огут. быть получены из.Оа, , е иеОП,ЕВ 11 гЭ 1 Л 1 фЕ 1 П 1 Ла И ЗЦЕГИЛХ."аида В - ;р ., .,Н 1 се;оапого; 1 ОО 11 да зпопп 1 ияьлп овз пьп 1 рот" бутиловьги эфир укусио 1.; и.я . .1 папучз 1 от из трет" бутплОВОГО эфира(0,: 1; хппппз В 1,5 л этаполз, .отсасывают бес.иве нть 1 й ;апо,:; и Отделяют фильтрзт, Осадок 15 раз пе.с :11 сталлизовывз 1 от пз этзнолз (все.ГО 30 и) и по)11111 от:5 Г правовращз 1 ощеи 3 (2.фтор".Рьевили 11 . масляной кислоты,1 э,п;,:Л: ,П а удаля 1 ат раотаоритЕ 11 Ь, Обаабать 1.ВЗ 1 от Оста 1 ок 50,. Мл ГарячеГО метзнОлз, Охликдзют,Отсасьгвака Оса.Токобрабатывают фпльтрат 4 разаМЕТЗНОЛО 11 БЗ 1 С У 1 СЗЗЗНО ВЬШ 10, ВЫПЗРПВЗЮТ Мата.нол, раствор-:.:.ют оста го 1 с В 500 мл теплого уксусно.го эфпрз, дз 1 от постоять, Отсзсывз 1 от Осадок, перекристз 1 ч;:зов Гватт его из -500 ил уксусного эфира и по.1 З 1 о 1 2,. г левоврспЦЗ 1 ощей 3 (2фтор .4 - бифе 1 пцп 1 л) мас 1 гяпой кислоты, т.пл. 85 - 87 С(циклогоксз 11); ". й 1.= 33,51 р 11 ,л е р 2. В суспензию амида лития(полу 1 еп при добавлении щепотки нитрата железаРе(,:-.1, 9.,Ц к Озсгвору 1,11 г (0,16 моль)литт 1 я В з :м 1 зке) в 320 мл жидкого аммиакаприкапывзгот 136 г (0,16 моль) безводноготрет-сутилавога эфира уксусной кислОты, поддер.живая температуру -40 С, перемешивают 45 минпри указанлой температуре, поддерживая тем.пературу - 40" С, прпкапыва 1 от раствор 23,6 г(0,085 моль) 1 бром - 1.- (2 . фтор4-бифен 11 Л 11 л) - этапа в 30 мл безводного эфира иоперемегливепог 2 чзс при .40 С, Все эти операциицелесоараз 110 проводить в среде сухоГО истОГОазота.К рскб 111 О 1111 ай смеси дабавля 1 от порциями10,7 г (02 моль) хларида аммония, разбавляют200 мл эфира и вьшаривают аммиак в течение ночи.Затем перс:сш 1 лают В ЗОО мл воды, разделяютфазы и цо. ВОс ь;о э 1 сстрагиру 1 от всдный слой эфиром. бьете,шецнь 1 е эфирные фазь 1 промьгвают3 100 мл воды, су П 1 ат над сульфатом натр 11 я, вьгпа.,рива 1 от. хрое 1 ЗТ 01 сафи ру 1 от Остаток (18,0 Г) на коло 1 п 1 е с кг силикагеляэл 1 оируя смесью бензолпетрслейп 1 гй эфир (1:1 по Объему) перекристаллпэ.зьгва 1 от два раза из петролейного эфира иполучатэт 8,0 г (30%) трет-бутилаваго эфира 3 .-(2 -,отар - 4 . бифепил) - масля 11 ай кислоты,т,пл. 8; -ьоэ яяСмесь 1500 мг (О 00477 моль) трет.бутиловогоэфира 3 - (2 - фтор . 4 - бифенилил) - масляной КислОты, 10 мл концентрированной соляной ИСЛО- ты и 6 лл диоксина кипятят 5 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавпянп 50 мл во.ды, экстрагируют эфиром, промывают экстракты два раза водой, сушат над сульфатом натрия и выла.ривают. Масляный остаток растворяют в горячем ацетоне, обрабатывают эквимолярнь 1 м количеством циклогексиламина и получают соответствующую сонь 3(2 - фтор - 4. бифенилил) масляной кислоты, т.пл, 162 - 163 Выделе 1 п 1 зя из сопи кис.лота после перекристзл 1 п 1 зации из циклогексана плавится при 98 - 99 С, Вькод 900 мг (73%),200 мг (0,00636 моль) трет-буп 1 лового эфира 3 (2 - фтор - 4 - бифенилил) . масляной кислоты И нагревают 2 час до 200 С, охлаждз 1 от, обрабатыва.ют 50 мл эфира, промыва 1 от раствор 20 мл воды, СУП 1 ЗТ НЗД СулЬфатом НЗТРИЯ И ВЬГПЗО 11 ВЗЮТ, 0 И 1 ЦЗ ют Остаток через соль с циклОГексиламином (т.пл,163 - 164 С) и выделиют 3. (2 - фтор 4- 20 бифенилил) масляную кислоту, которую перекристаллизовывают из циклогексана, т.пл, 98 - 99 С; выход 1300 мг (79%).Таким же образом получают 3 - (4 . фтор).,т.пл. 141-143 С (этанол); 3 - (2 . хлор)., т.пл.2 о 128 в 1 С, и 3 . (3хлор . 4 . бифенилил)- масляную кислоту,т.пл. 106 108 С. Формула изобретения Способ получения 3 (4 - бифенилил) - масля. ной кислоты общей формулыСВ 31СН - СН - СО ОН чгде Я 1 - галоид, или ее солей, отличающ и й с я тем, что галогенид общей формулы,.Ггде Я 1 имеет вышеуказаннос значею 1 е; Из -галанд, подвергают вззимодействи 1 о с металлизироВанным трет бутиловым эфиром уксусн .: Кислоты общей формулыМе - Сн, - СО; - трет-бутил,50 где Ме - литий или натрий, с последующимотщеплением трет-бутилавой группы пиролизом при 150 - 250 С или омылением кислотой и выделе.ю 1 ем целевого продукта в свободном виде или в виде сали.Источники итфор 11 зции, пр 11 нттые ва Внимание при экспертизе: 1, о, Ащ. С 1 еи, Бос 1971, 93, 238,