Способ получения дихлоргидрата моногидрата бис-(2-метил-3 окси-4-оксиметил-5-метилпиридин)-дисульфида

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ союз Советских СоциалистическихРеслтслин д-в 07 Р 213/ 051934 0 Гасударственные комитет Совета Министров СССР ень3) УДК 547,825.07:20.12.7 72) Авторы ОКСИМ ИСУЛЬ с-(2-МЕТИЛ-ОКС Т ИЛ-МЕТ ИЛ П И Р ИД И Н)ИДА бу 4,5-дижит хлормеет т. пл. перед прота. Полученное по известному спосхлорпроизводное пиридоксина содгидрат исходного пиридоксина,195 в 2 С (интервал 5 С), котороведением следующей стадии нуждполнительной очистке.С целью повышения выхода,процесса и создания простого,способа получения дихлоргпдратата бис-(2-метил-окси-оксиметитилпиридин)-дисульфида в предлсобе хлоргидрат 5-хлорпроизвооксина подвергают взаимодействифидом натрия и выделяют целевовиде дихлоргидрата моногидрата. тся упрощения безопасного моногидрал-меагаемом сподное пиридю с дисульй продукт в Согласно изобретению предлагается следующий вариант двухстадийного способа получения дихлоргидрата моногидрата бис-(2-метил-окси-оксиметил - 5 - метилпиридин)- дисульфида, заключающийся в том, что хлоргидрат пиридоксина подвергают хлорированию хлористым тионилом обычно в среде хлорорганического растворителя, например хлороформа, хлористого метилена, в присутствии диметилформамида в качестве катализатора.При этом с почти количественным выходом олучают 4,5-дихлорпроизводное пиридоксиа высокого качества (т пл. 203 - 203,5 С,п н(61) Дополнительное к авт. (22) Заявлено 09,08.74 (21) с присоединением зая (23) ПриоритетОпубликовано 15,11,76, Бю Дата опубликования опис Изобретение относится к улучшенному способу получения дихлоргидрата моногидрата бис- (2-метил-окси-оксиметил - 5 - метилпиридин) -дисульфида, который может найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения бис-(2-метил- окси-оксиметил - 5 - метилпиридин) - дисульфида, заключающийся в том, что хлоргидрат пир идоксина хлорируют хлористым тионилом, образующееся 4,5-дихлорпроизводное пиридоксина гидролизуют до хлоргидрата 5-хлорпроизводного, которое нейтрализуют до соответствующего основания, последнее подвергают взаимодействию с дисульфидом натрия и целевой продукт выделяют для применения в фармацевтической промышленности в виде дихлоргидрата моногидрата 11.Недостатками известного способа являются: низкий выход целевого продукта; получение дисульфида из основания 5-хлорпроизводного пиридоксина приводит к продукту, требующему перекристаллизации, например, из и-бутилового спирта (вероятно, имеется примесь продуктов димеризации свободного основания 5-хлорпроизводного пиридоксина), а также проведение стадии хлорирования пиридоксина хлористым тионилом в отсутствии растворителя и катализатора требует использования большого избытка хлорирующего агенрп 535299535299 Формула изобретения Составитель В, КовтунТехред М. Семенов Корректор И. Позняковская Редактор Т. Девятко Заказ 2485/1 б Изд. Юо 1775 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 ТСХ и бумажная хроматография показывают наличие лишь одного пятна).Применение в качестве катализатора ДМФА, как и следовало ожидать, позволило значительно увеличить скорость реакции при использовании минимального количества тионилхлорида и получить дихлорпроизводное пиридоксина высокого качества.Хлоргидрат 2-метил-З-окси,5 - ди-(хлорметил) -пиридин гидролизуют лучше при 60 - 65 С 10 водой, образующееся с количественным выходом 5 - хлорпроизводное пиридоксина без выделения подвергают взаимодействию с водным раствором дисульфида натрия. Указанное проведение процесса позволяет избежать побоч ной кватернизации основания 5-хлорпроизводного пиридоксина, таккаквмомент нейтрализации в реакционной смеси присутствует достаточное количество нуклеофильного реагента - аниона дисульфида. Дальнейшая очистка (от деление от серы) и превращение дисульфидного производного пиридоксина в его дихлоргидрат моногидрат производят одновременно. Выход целевого продукта на этой стадии составляет 80/ю, считая на 4,5-дихлорпроизвод ное пиридоксина.Предлагаемый способ прост в осуществлении и позволяет получать целевой продукт высокого качества, Целевой продукт обладает психотропным действием, оказывающим доми О нирующее влияние на умственные способности, стимулирует психодвигательную активность, вторично улучшает самочувствие после певрохирургических вмешательств, после интоксикации при психических расстройствах 35 периода инволюции и старости, в атериосклерозе мозга и под названиями пиритинол, энцефабол, энербол и др, находит применение в медицинской практике.П р и м е р. Хлоргидрат 2-метил-З-окси,5- 40 дихлорметилпиридин,К 5 г хлоргидрата пиридоксина в 75 мл хлористого метилена приливают 1 мл ДМФА и при перемешивании 6 мл хлористого тионила. Нагревают при 50 С 9 ч. Осадок отделяют, 45 промывают хлористым метиленом, сушат. Выход 5,76 г (9,5/ю), т. пл, 203 - 203,5 С.Найдено, %; С 39,65; 39,77; Н 4,17; 4,22; М 6,36; 6,45; С 1 43,95; 43,78.СзН 1 юКОС 1 з, 50 Вычислено, %: С 39,6; Н 4,15; К 5,78; С 1 43,85. 4Хлоргидрат моногидрат бис-(2-метил-окси 4-оксиметил-метилпиридин) -дисульфида,Хлоргидрат 2-метил-З-окси,5-ди- (хлорметил)-пиридина (2 г) нагревают в 35 мл водыпри 60 - 65 С в течение 1,5 ч. Охлаждают до20 С и прибавляют к раствору дисульфиданатрия, полученному из 3,36 г сернистого натрия и 0,45 г серы. Перемешивают 2 ч при60 С, охлаждают,до 18 - 20 С, фильтруют,промывают водой до отсутствия ионов хлора,Осадок сушат при 80 С и 20 мм рт. ст. до постоянного веса. К сухому осадку приливают1,5 мл (35,5 ю/ю) соляной кислоты и 3,0 мл безводного этилового спирта, кипятят 30 мин.Осадок отделяют, примывают 2 мл безводногоэтилового спирта, фильтрат кристаллизуютпри 0 - 2 С 12 - 15 ч. Кристаллы отделяют,промывают 5 мл безводного спирта, сушат 3 чпри 80 С и 20 мм рт. ст,Выход 1,51 г (80/ю), т, пл. 135 - 8 С,Найдено, %: С 42,17; 41,80; Н 5,11; 5,10;И 6,42; 6,67; Я 13,60; 13,63; С 1 15,27; 15,32,С 1 юН 2 юИ 2048 2 НС 1 Н 20,Вычислено, /ю: С 41,9; Н 5,26; Ч 6,1;С 115,4; Я 13,94. 1, Способ получения дихлоргидрата моногидрата бис- (2-метил-охси-оксиметил-метилпиридин) -дисульфида из хлоргидрата пиридоксина, включающий стадии хлорирования хлористым тионилом, гидролиза образующегося .;лоргидрата 4 5-дихлорпроизводного пиридоксина, нейтрализации хлоргидрата 5-хлор- производного пиридоксина, взаимодействия с дисульфидом натрия, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, хлоргидрат 5-хлорпроизводного пиридоксина подвергают взаимодействию с дисульфидом натрия в водном растворе.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, что стадию хлорирования хлоргидрата пиридоксина хлористым тионилом ведут в присутствии диметилформамида в качестве катализатора в среде хлорорганического растворителя. Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:1. Патент Японии22708, Кл. 16 Е 431, 1973 (прототип) .