Способ получения 1-( -фенилпропил)2, 3-диметил-4-арил-4 оксипиперидинов или их солей

вки Ъ с присоединециек Государственный комнт 23) Приор ет авета Министров СССо делам изобретенийи открытий 53) УДК 547822вано 05.07.75,оллетень2 сания 11.03.76 а опуо овация 72) Авторы изобретен Д. В, Соколов, К. Д, Пралиев, М, 3. Есеналиева,Б, Т. Садыков, В. М. Куриленко и Ж. Н. Хлиенко Институт химических наук АН Казахской ССР и Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт71) Заявит ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(у-фЕНИЛПРОПИЛ)- ИМЕТИЛ-АР ИЛ-ОКСИПИПЕРИДИ НОВИЛИ ИХ СОЛЕЙ(54) С 2,3 Изобретение относится к способу полученияя новых производных 2,3-диметил-арил- оксипипрцдцнов, а именно 1- (у-фенилпропил)-2,3-диметил - 4 - арил-оксипиперидинов или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения метильных производных 4-арил-оксипиперидинов, заключающийся в том, что метильное производное 4-пиперидона подвергают взаимодействию с ариллитием с последующими модификациями 4-арил-оксипиперидинов.Предлагается основанный на известном методе способ получения 1- (7-фенилпропил)- 2,3-диметил-арил- оксипиперидинов илц их солей, заключающийся в том, что трансизомер 1- (7-фенилпропаргил) -2,3-диметил- пиперидона подвергают взаимодействию с ариллитием, например фениллитием, в среде органического растворителя, например эфира, с последующцм разложением реакционной смеси водой. Из образующейся смеси двух стереоизомеров один выделяют дробной кристаллизацией цз бензола с высзких выходом (76%), а другой можно обнаружить в маточнике с помощью тоцкослойной хроматографиц (ТСХ). Выделенный изомер гидрируютвприсутствии никеля Ренея до исчерпывающего гидрирования тройной связи. Целевой продукт выделяют в виде основания цли переводят в соль органической или неорганической, например соляной, кислоты известнымиприемами.5 Индивидуальность всех полученных соединений подтверждена методом ТСХ.П р и м е р. 1- (у-Фенилпропаргил) -2,3-диметил-фенил-оксипиперидцн.К эфирному раствору фенцллитця, прцгоО товленному цз 2,6 г лития ц 29 г бромбензолав 350 мл абсолютного эфира, при охлаждениисмесью снега с солью и при перемешцваниив токе сухого аргона прибавляют по каплямв течение 1,5 час раствор 30 г (0,12 моль) 15 (у-фенилпропаргил)-2,3-дикетил - 4 - пиперидона (т. пл. 57 - 58 С) в 200 мл абсолютногоэфира. Затем реакционную массу перемешивают 3 час прц температуре кипения эфира,охлаждают до - 10 С и гидролизуют 100 млО воды, Эфирный слой отделяют, водный слойэкстр агируют эфиром и эфирные вытяжкиобъединяют, сушат над сернокислым магнием ц упаривают,Полностью закрцсталлцзовавшцйся оста 5 ток (37,7 г; 94,9,4 от теории) прц хроматографированци в тонком слое окиси алюминия показывает наличие одного пятна с Я 0,45476251 з Составитель В. Ковтун Текред 3. Тараненко Корректор А. Степанова Редактор 3. Горбунова Заказ 121/13 Изд, Мо 861 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 получают 30,18 г (76% от теории) 1-(у-фенилпропаргил) -2,3 - диметил - 4-фенил-оксипиперидина, 1. пл. 141 - 141,5 С.Найдено, о/о. С 83,09; Н, 8,12, 7,93; М 4,15, 4,40.22 2511 ОВычислено, %. С 82,72; Н 7,89; И 4,38.Обработкой последнего эфирным раствором хлористого водорода получают с количественным выходом гидрохлорид в виде мелких бесцветных кристаллов, т, пл. 205 в 2 С (из смеси спирт - эфир).Найдено, %: С 74,55, 74,33; Н 7,46, 7,30; М 4,00, 3,91.С 22 Н 25 МО НС 1.Вычислено, %; С 74,24; Н 7,36; Х 3,90.1- (у-Фенилпропил) -2,3 - диметил-фенил- оксипиперидин,Смесь 10,0 г 1-(7-фенилпропаргил)-2,3-диметил-фенил-оксипиперидина, 3 г скелет- ного никелевого катализатора и 110 мл абсолютного этанола встряхивают в токе водорода при комнатной температуре и атмосферном давлении, После поглощения 2 моль водорода (через 5 час) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 8,34 г (83,2/о от теории) целевого продукта, т. пл. 92,5 - 94 С (из петролейного эфира), К 1 0,10 (смесь петролейный эфир - эфир, 1: 1; А 120,). Найдено, /о. С 81,34, 81,55; Н 9,29, 9,44;Х 4,49, 4,14.С 22 Н 2 вКО.Вычислительно, о/,: С 81,68; Н 9,04; Х 4,33.5 Гидрохлорид получают с 98%-ным выходом,как описано выше, в виде мелких бесцветныхкристаллов, т. пл. 166 в 1 С (из ацетона).Найдено, %: С 73,67, 73,45; Н 8,80, 8,70;1 Ч 4,12, 4,07; С 1 10,02, 10,21.С 22 К 2 вМОНС 1,Вычислено, /,: С 73,41; Н 8,40; И 3,89;С 1 9,85.Предмет изобретения 15 1. Способ получения 1-(у-фенилпропил)-2,3 диметил-арил-оксипиперидинов или их солей, отличающийся тем, что трансизомер 1- (Т -фенилпропаргил) -2,3-диметил- пиперидона подвергают взаимодействию с 20 ариллитием, например с фениллитием, в среде органического растворителя, обрабатывают реакционную смесь водой и дробной кристаллизацией выделяют один из стереоизомеров 1-(у-фенилпропаргил)-2,3-диметил-арил 4-оксипиперидина, который подвергают каталитическому гидрированию с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами.2, Способ по и. 1, отличающийся тем, ЗО что гидрирование ведут в присутствии никеляРенея.