359812

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 359812 Союз Саветоыио Сациелистичесыил Республиквисимый от патентаЗаявлено 16.Х 1.1969 (Ль 1386818/1609034/23-4) М, Кл, С 07 с 167/3 23.Х 11.1968,%Р 12 о/13694 о 21.Х 1,1972. Бюллетень35 кования описания 24.1.1973 иоритетГДРубл иков Комитет аа делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР7.689.6.07 (088.8) а опу Авторыизобретения1 Иностранцы Курт Понзольд, Петер Гросе Германская Демократическая Республ Иностранное предприятие феб Йенафарм Германская Демократическая РеспублЗаявител ика) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛ О ГЕНАМИ НОКАР БОКСИСОЕДИ Н ЕН И Й СТЕРОИДНОГО РЯДАил, нд- алзаклю гидрин кил- и свобод ного р туре в лением емами рт- ра- дериная 30 Изобретение относится к способу получения алогенаминокарбоксисоединений стероидноо ряда, обладающих ценными фармакологиескими свойствами.Известно, что спирт стероидного ряда при 5 еакции с изоцианатами дает аминокарбоксиоединение,Получение вицинальных галогенаминокарбкоисоединений взаимодействием галогентидинов с изоцианатами описано не было. 10Предлагаемый способ получения галогенминокарбоксисоединений стероидного ряда формулы- часть скелета стероида,- галоид,К - атом водорода, алкил или арается в том, что цис- или транс-галостероидного ряда обрабатываюти арилзамещенными изоцианатамиой циановой кислотой в среде инеастворителя при повышенной темпеприсутствии основного агента с выцелевого продукта известными пИспользуемая для реакции свобод циановая кислота образуется в процессе реакции из цианата натрия и трифторуксусной кислоты в среде инертного растворителя.Пр и мер 1, 2 Р-Хлор-За-фенилкарбамилокси а ндр оста н-он.1 г 2 р-хлорандростан-он-За-ола, 1,5 мл фенилизоцианата и пять капель триэтиламина в 12 мл абсолютного толуола нагревают с обратным холодильником в течение 8 - 10 час. Раствор упаривают в вакууме до тех пор, пока не исчезает запах фенилизоцианата. Полу- твердый продукт хроматографируют на 20 г окиси алюминия 5 111, элюантбензол. Выход 1,25 г (90,%); т. пл, 185,5 - 187,5 С (метанол); а зрв -- +93,7 (С=1, СНСз),П р и м е р 2. 2 а-Бром-Зр-этилкарбамилоксихолестан,1 г 2 а-бромхолестана-Зр-ола в 8 мл абсолютного бензола кипятят с 8 мл этилизоцианата и четырьмя каплями триэтиламина в течение 14 час. После упаривания растворителя в вакууме продукт кристаллизуют из спирта, Выход 1,01 г (87%); т. пл. 124 - 125,5 С (этанол); аос=30,6 (С=1, СНС 1).П р и м е р 3, 2 а-Бром-Зр-карбамилоксихолестан.2,4 г 2 а-бромхолестана-Зр-ола перемешивают с 2,6 г цианата натрия в 20 мл бензола. Затем в течение нескольких минут прикапыЗаказ 4409/14 Изд.1789 Тираж 406 Подписное ЦНИР 1 ПИ Комитета по делам изобретений и открытии при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5пр. Сапунова, 2 Типография,3вают 3,1 мл трифторуксусной кислоты, после чего смесь перемешивают еще,в течение 3 час.После стояния в течение ночи смесь обрабатывают водой, бензольный слой отделяют, водную фазу экстрагируют один раз бензолом и объединенный бензольный раствор промывают водой, После высуши вания над Маг 504 бензол упаривают в вакууме и полученный продукт кристаллизуют из абсолютного спирта. Выход 1,6 г (61% от теории); т. пл. 203 - 204,5 С (абсолютный спирт); агр 1 а=+21 (С=1,1, СНС 1 з)П р и м е р 4, 3-Метоксиа-бромафенил кар б а милокси-эстр а,3,5 (10) -тр иен1,8 г 3-метоксиЬ-бром - эстра - 1,3,5(10)- триена-ола кипятят с 3,6 мл фенилизоцианата и 10 - 12 каплями триэтиламина в 20 мл абсолютного толуола в течение 15 час, После охлаждения реакционную смесь фильтруют, упаривают в вакууме и продукт чистят хроматографией на 30 г окиси алюминия 111, элюант - бензол (800 мл элюата). Выход 2,1 г (93% от теории); т, пл. 166,5 - 168,5 С (метанол - вода) .П р и м е р 5. 2 а-Бром-Зр-фенилкарбамилокоихолестан1 г 2 а-бромхолестан-Зр-ола нагревают с обратным холодильником с 0,8 мд фенилизоцианата в 10 мл толуола в течение 10 час. После упаривания в вакууме до исчезновення запаха фенилизоцианата продукт кристаллизуют яз спирта или метилгликоля, Выход 975 мг (77%); т, пл. 167,5 - 168;5 С (метилгликоль); агра = - 32 (С=1 СНС 1 з),П р и м е,р 6. 17 р-Карбамилоксиа-бромэсгра,5(10) -триен-метилэфир1,9 г 1 бе-бром-З-метокси-эстра,3,5 (10) -триенР-рл приводят во взаимодействие с цианатом натрия и трифторуксусной кислотой, как в примере 3, Полученный продукт очищают хроматографией из силикагеля; т. пл. 225 - 228 С (абсолютный спирт), 1 а грз =+30" (С=О,45, СНС 1 з).П р и ме р 7, 17 р - Этилкарбамилокси -16 абром-эстра,3,5(10) -триен-.З-метилэфир1,6 а 16 м-бром-З-метокси-эстра,3,5(10) -триена кипятят с 8 ил этилизоцианата и 0,3 мл трнэтиламина в 20 мл бензола в течение 8 час. После упаривания растворителя в вакууме продукт кристаллизуют из метанола. Выход 1,8 г (84% теории); т. пл. 174 - 179 С (метанол) а р - +18 (С 1 СНСз)П р и м е р 8, 16 а-Бромр-фенилкарбамилокси-эстра,3,5(10) -триен-метилэфир1,8 г 16 а-бром-З-метокси-эстра,3,5(10) -триенР-ола подвергают взаимодействию с фенилизоцианатом аналогично примеру 4. Средство для элюации - смесь бензола и бензина (1;1). Выход 1,9 г (80% теории); т, пл.179 в 1 С (бензол в бенз), 1 агр 4 = - 17 (С=1, СНС 1 з).П р и м е р 9. 16 а-БромД-тозилкарбамилокси,3,5(10) -триен-метилэфир6 г цианата серебра нагревают с 1,2 г и-толуолсульфохлорида до 170 С. Через 10 мин экстрагируют абсолютным толуолом и полученный раствор кипятят с 400 мг 16 а-бром- метокси-эстра,3,5(10) -триенР-олом в течение 1 час. После отгонки под вакуумом кристаллизуют из смеси метанола и воды; т. пл.186 в 1 С (метанол в во), 1 агр =+6 (С=О 6, СНС 13),1. Способ получения галогенаминокарбоксисоединений стероидного ряда формулы 35где С - С - часть скелета стероида,Х - галоид,- атом водорода, алкил или арил,отличающийся тем, что цис- или транс-галоид 40 гидрин стероидного ряда обрабатывают алкил- или арилзамещенными изоцианатами илисвободной циановой кислотой в среде инертного растворителя при повышенной температуре в присутствии основного агента с выде 45 лением целевого продукта известными приемами.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, чтоиспользуемая для реакции свободная циановая кислота образуется в процессе реакции из50 цианата натрия и трифторуксусной кислоты всреде инертного растворителя,