Способ получения 16а, 17а, 21с, 21а-диизопропил идендиокси 20-кетостероидов

)ОпиСАние ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских СоциалистическихРеспуйлик К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Зависихтос от авт. свидетельства М МПК С 07 с 169/34 Заявлено 22.Х 11.1969 ( 1387186/23-4)с присоединением заявки МПриоритетОпубликовано 25 Л.1971. Бюллетень М 17Дата опубликовацця описания 15 Л 11.1971 Комитет по депзм изсбротеиий и открытий при Ссвете Мииистров СССРУДК 547.689.6,07. (088.8) Авторыизобретения А, А. Ахрем, А. В. Камерцицкий и И. Г. РешетоваИнститут органической химии им. Н. Д. Зелинского Заявитель СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ 16 а,17 а,21-, 21 а-ДИ ИЗО ПРО П ИЛ ИДЕНДИОКСИ-КЕТОСТЕРОИДОВДанное изобретение относится к синтезу неизвестных производных 20-кетостероидов, обладающих потенциальной биологической активностью.Предлагаемый метод включает в себя стадию иис-раскрытия окисного кольца под действием производных гидразина в уксуснокислой среде, Использование вместо 16 а,17 адиола 16,17-ацетонида в реакции конденсации его с формалином, с целью введения 21-мстилольной группировки, позволяет избежать Р-гомоизомеризации.Описанным в заявке способом авторам удалось получить новые, не описанные в литературе соединения, представляющие интерес как важные потенциально биологически активные вещества.Предложен способ получения 16 а,1 а,21;-, 21 а-диизопропилидендиокси - 20 - кетостеропдов, заключающийся в том, что 1 ба,1 а-эпокси-Л 4-прегненол - 21-дион,20 обрабатывают карбэтоксигидразином в уксусной кислоте, полученный за счет г 1 ис-раскрытия окисцого кольца карбэтоксигидразон 16-ацетат 16 а,17 а, 21-триокси-кетостероида без выделения освобождают от гидразонцой защиты кипячением с ацетилацетоном в присутствии уксусной кислоты, образовавшийся 16,21-диацетат Л 4- прегнентриола,1 а, 21-диона,20 обрабатывают безоводным ацетоном в спирте в присутствии хлорной кислоты прн кипячении с последующей конденсацией полученного при этом 16 а,1 а-пзопропилидецдпоксп-Л 4-прегнелон-диона,20 с формалином в прпсутст вин уксуснокислого натрия при 70 - 80 С вспирте, Изомерные 16 а,17 а-изопропилидсндиокси - Л 4-21 - гомопрегнендиол - 21;-,21 а-дионы,20 подвергают конденсации с безводным ацетоном в присутствии трехфтористого бора.10 Целевой продукт выделяют обычным способом.П р и м е р 1. 16,21-Диацетат Л 4-прегнентриола,17 а,21-диона,20 (1).К раствору 3 г 21-ацетата 1 ба,17 а-эпокси Л 4-прегненол-диона,20 (11) в 100 ллСНзСО,Н добавляют раствор 3 г КЭГ в 6,5 лл СНзСОзН и смесь выдерживают при 20 С в течение 7 суток, после чего выливают в 500 лл воды и экстрагируют СНС 1 з. Экстракт промы вают водой и упаривают в вакууме. Остатокрастворяют в 120 лл СНзС 0.1.1, добавляют 2 лтл воды, 14 лл ацетилацетоца и кипятят в течение 10 пас, после чего разбавляют 300 лл воды и экстрагнруют СН.С 1. Экстракт 25 промывают водой и упаривают. Остаток выл цпгвают и ацетцлпруют с помощью 2 лл (СНзСО)зО в 20 лл пириднца (20 С, 16 час), избыток (СНзСО) еО разлагают 2 лл СНзОН и упаривают в вакууме. Остаток растворяют 30 в С,Н промывают разбавленной НС-кисло.304254 5 10 15 го 25 30 Предмет из об р ете пня 35 40 45 50 Составитель Л. ГолубовскаяРедактор Л, Герасимова Текред 3. Н. Тараненко Корректор Т. А. Джаманкулова Заказ 1843,7 Изд. М 770 Тираж 473 Подписное1111 ИИПИ Комитета ио делам изобретений и открытий при Совете Мшшстров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 45 пр, Сапунова, 2 Типография,той, упаривают и хроматографируют па флоризиле с вымыванием смесью эфира и гексана (1: 1). При этом выделяют 0,2 г 21-ацетата 1 бсс,17 а-эпокси-Л 4 - прегнеп - 21 - диона,20 (Н); 0,2 г смеси и 2 г 16,21-дпацетата Л 4-прегпен гриола,17 а,21-диона,20 (1); т, пл.202 - 203" С (из ацетона - СвН,4); 11 К-спектр , сл ; 3460, 1740, 1720, 1678, 1622, 1250, 1080 в КВч.16 а,17 а- Изопропилидендиокси - Л 4- прегненол-диод,20 (111) .Смесь, состоящую из 1 г 16,21-диацетата Л 4 - прегнентриол - 1 ба,17 а,21 - диона,20 (1), 30 л 4 л безводного ацетона, 1,5 люл СН,ОН и 1 лл 68%-ной НС 104, кипятят в течение 1 час, оставляют па ночь при 20 С, нейтрализуют раствором СНзСОзКа и экстрагируют эфиром и этилацетатом, После упариващ 1 я экстракта получают 0,8 г 16 а,17 а-изопропилидендиоксиЛ 4-прегненол-диона,20 (П 1); т. пл. 220 - 222 С (из ацетона - СвН 4); ИК-спектр т, сл 4; 3450, 1710, 1680, 1622, 1460, 1440 в КВч.21-Ацетат 16 а,17 а-изопропилидендиокси-Л 4- прегненол-диона,20; т. пл. 249 в 2 С (пз СНзОН); ИК-спектР , сл 4-т; 150, 1725, 1670, 1620 1250 1090 в КВч.Найдено, %: С 69 96; Н 7 89.СвНзвОв,Вычислено, %; С 0,27; Н 8,10.16 а,1 а-Изопропилидендиокси - Л 4-21-гомопрегнендиол,21 а-дионы,20 (11 и 1 Ъ). Суспепзию 0,9 г 16 а,17 а-пзопропилидендиокси-Л 4- прегпенол-диона,20 (Н 1) и 4,5 г СНзСОХа в 15 лл СНвОН и 45 лл формалина нагревают при 70 - 80 С в течение 17 час, в результате образуется трехкомпонентпая система, затем разбавляют 60 лл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, упаривают и остаток хроматографируют на флоризиле, используя системы гексап, гексан - эфир (1: 1,200 ял), эфир (300 ял), эфир - 5% ацетона (600 ил), эфир - 10% ацетона (200 нл), эфир - 20% ацетона (100 ял), эфир - 30% ацетона, ацетон.При этом выделяют 300 лг исходного 16 а, 17 а - изопропилидендиокси - Л 4- прегненол- лиона,20 (П 1), 100 лг 16 а,17 а-изопропилидендиокси-Л 4-21 - гомопрегнендпол,21 а-диона,20 (Ъ) и 300 иг 1 ба,17 а-изопропплидепдпокси-Л 4-21 -гомопрегнендиол-21 а - диона,20 (П 1) в виде нскристаллизующейся массы.16 а,1 а,21,21 а-Диизопропилидендиокси - Л 4- 21-гомопрегнендион,20 (71). К р а створу 260 лг 16 а,1 а-изопропил пдендиоксп-Л 4-21-гомопрегнепдиол,21 а-диона,20в 15 .ыл осзьодного ацетона добавляют 0,4 ял ВГз е 10 и смесь оставляют на ночь при 20 С, после чего приливают 0,5 я 4 л пиридипа, упарпвают, разбавляют водой и экстр агируют С 1-1,С Экстракт упаривают и остаток хроматографпруют на флоризиле с вымыванием гексап - эфиром (3: 2), Получают 100 лг 16 а,17 а,21, 21 а - диизопропилидендиокси - Л 4-21-гомопрегнендиона,20 (Ъ 1); т, пл. 152 - 154=С (из СвНц); ИК-спектР , с,44 т: 1722, 1680, 1622, 1390, 1380 в КВч, молекулярный вес 472 (масс-спектрометрически).Найдено, %: С 70,92; Н 8,49.С"вН 4 оОвВ ы ч ислен о, %: С 71,18; Н 8,47.16 а,1 а,21,21 а - Диизопропилидендиокси-Л 4- гомопрегнендион,20 (711), Из 280 44 г 16 а, 17 а-изопропилидендиокси - Л 4-21-гомопрегнендиол,21 а-диона,20 (11) аналогично предыдущему получают 100 нг 16 а,1 а,21,21 а-диизопропилидепдиокси - Л 4-21-гомопрегнендиоп,20 (ЪН); т. пл. 195 - 198 С (из эфира - Св 1-14); ИК-спектр , с.н 4: 1722, 1680, 1622, 1390, 1380 в КВч, мол, вес. 42 (масс-спектрометрически) .Найдено, %. С 70,97; Н 8,50.Ьычислепо, %: С 71,18; Н 8,47. Способ получения 1 ба,1 а,21;-,21 а-дппзопропилидендиокси-кетостероидов, отличающийся тем, что 1 ба,17 а-эпокси-Л 4-прегненол-дион,20 обрабатывают карбэтоксигидразином в среде уксусной кислоты, полученный при этом продукт подвергают кипячению с ацетплацетоном и ацетилировапию, образовавшийся 16,21-диацетат Л 4-прегнентриолба, 17 а,21-диона,20 обрабатывают безводным ацетоном в спирте в присутствии хлорной кислоты при кипячении с последующей конденсацией полученного при этом 16 а,17 а-изопропилидендиокси-Л 4-прегненол - 21-диона,20 с формалином в присутствии уксуснокислого натрия при 70 - 80 С в спирте, полученные изомерные 16 а,1 а - изопропилидендиокси-Л-гомопрегнендиол"-,21 а - дионы,20 подвергают конденсации с безводным ацетоном и выделяют целевой продукт обычными приемами.