Способ получения 5 -бром-6 -фтор-16 метил-3, 17 диоксипрегнан-20-она

пц 437280 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента(51) М. Кл. С 07 с 169/30 Государственный камитеСовета Министров СССРаа делам изааретвнийи открытий ПНР Опубликовано 25.07.74, Бюллетень27Дата опубликования описания 03.01,75 3) УДК 547.689.6.07(71) Заявите ИноИнститут Пржем шава ОЛУЧЕНИЯ 5 а-БРОМр-ФТОРа-МЕТИ17 а-ДИОКСИ ПРЕГНАН-ОНА СПОСОБ 3В кач меняют пер фтал изомеро эпоксиляют п из смес естве органическои пе пербензойную, перук евую кислоту, причем в 5 а-бром-бр-фтор- ,20-диацетоксипрегнана рмуравьиную кислоту, пергидроля и раствор ркислоты приусную и моно- получают смесь 6 а-метил,20, или употребобразующуюся а муравьиновой(72) АвторыизобретенияГенрих Сальва, Романа Яв Предлагается способ получения нового 16 а-метильного производного бромфторированных стероидов прегнанового ряда, являющихся соединениями с высокой физиологической активностью или ценными промежуточ ными продуктами в синтезе гормональных препаратов.Известен способ получения 16 а-метильного производного кортикостероидов путем взаимодействия Л 16-прегненол-За-диона,20 с ме О тилмагниййодиодом по Гриньяру с последующим введением 17 а-оксигруппы енолацетатным методом.Применив известную реакцию к соответствующему 5 а-бром-бр-фторпрегнану, авторы 15 получили новое соединение - 5 а-бромрфтора-метил-Зр, 17 а-диоксипрегнан-он, обладающий ценными свойствами.Предлагаемый способ получения 5 а-бром 6 р-фтора-метил-Зр, 17 а-диоксипрегнан- 20 она заключается в том, что раствор ацетата 5 а-бром-бр-фтор-Зр-окси-прегнен-она в алифатическом или циклическом эфире, преимущественно в тетрагидрофуране, подвергают действию метилмагнийгалогенида в при сутствии каталитических количеств соли меди, преимущественно хлорида или бромида одновалентной меди, образовавшуюся смесь геометрических изомеров соединения Гриньяра подвергают действию хлористого ацетила, из- ЗО быток метилмагниигалогенида и хлористого ацетила разлагают водным раствором хлористого аммония и полученную смесь изомеров 5 а-бром-бр-фтора-метил-Зр, 20-диацетокси(20)-прегнена экстрагируют бензолом,после удаления бензола остаток окисляют органической перкислотой в среде нейтрального органического растворителя, после чего смесь изомеров 5 а-бром-бр-фтора-метил - 17,20- эпокси-Зр, 20-диацетоксипрегна на или 5 абром-бр - фтора - метил-Зр - ацетоксиаоксипрегнан-он подвергают омылению, целевой продукт выделяют известными приемами.Реакцию Гриньяра проводят известным способом при помощи бромида, хлорида или метилмагниййодида при температуре, не превышающей 30 С. Самые лучшие результаты получают при медленном введении метилмагнийбромида, растворенного в бензоле с добавлением тетрагидрофурана, в раствор исходного соединения в тетрагидрофуране при 15 - 20 С.кислоты в уксусной кислоте, причем получают 5 а-бромр-фтора-метил-Зр - ацетоксиаоксипрегнан-он.В качестве нейтрального органического растворителя в реакции окисления органической перкислотой используют преимущественно ароматический углеводород, например бензол, или его низшие алкильные гомологи, галоидированный алифатический углеводород, например хлороформ, хлористый метилен или хлористый этилен,Омыление можно проводить как в щелочной, так и в кислой среде. При гидролизе в щелочной среде можно применять гидроокиси, карбонаты и кислые карбонаты щелочных металлов, однако самые хорошие результаты получены при использовании водно-метанольного раствора карбоната калия. При кислом же гидролизе наилучшие результаты получены при использовании водно-метанольного раствора перхлорной кислоты.Применяемый в качестве исходного продукта ацетат 5 а-бромР-фтор-Зр-окси-прегнен-он может быть синтезирован с высоким выходом, например, путем бромфторирования ацетата 16-дегидропрегненолона. П р и м е р 1, В колбу, защищенную ат доступа влаги и кислорода потоком осушенного азота, вводят 8 г ацетата 5 а-бромр-фтор-Зрокси-прегнен-она, 43 мл безводного тетрагидрофурана и 0,4 г хлорида одновалентной меди. К интенсивно перемешиваемому содержимому колбы прикапывают небольшими порциями в течение 1 час раствор из 3 г метилмагнийбромида, 20 мл бензола и 2 мл тетрагидрофурана. Во время прикапывания температуру поддерживают 15 - 20 С, после чего содержимое колбы перемешивают еще в течение 40 минут при комнатной температуре, далее охлаждают до 15 С и медленно вводят в нее по каплям 3 мл свежеперегнанного хлористого ацетила в 7 мл бензола, Массу в колбе перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, добавляют 70 мл бензола, Колбу охлаждают и при постоянном перемешивании добавляют 75 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Содержимое колбы переливают в делительную воронку, удаляют водный слой, а бензольный слой промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого аммония и водой, После высушивания бензольного раствора безводным сульфатом натрия и упаривания растворителя получают 9 г смолообразного вещества, содержащего свыше 80/о изомеров 5 абром-бр-фтора - метил-Зр- диацетокси (20) -,прегнена.Этот продукт растворяют приблизительно в 100 мл эфира и к охлажденному раствору добавляют 10 мл 30%-ного раствора перуксусной кислоты в уксусной кислоте, в которой следы серной кислоты предварительно нейтрализуют, добавляя 200 мл ацетата натрия. Смесь оставляют в темном месте в тече 5 1 О 15 го г 5 зо35 40 45 50 55 60 б 5 ние 4 суток, После истечения этого времени эфирный раствор промывают по очереди водой, кислым карбонатом натрия и водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом натрия и эфир упаривают. При этом получают приблизительно 9 г густого масла, содержащего свыше 60/о смеси изомеров 5 к-бром-бр - фтода-метил,20 - эпокси-ЗР, 20-диацетоксипрегнана, Этот продукт растворяют в 80 мл метанола и к раствору добавляют 30 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем охлаждают, избыток карбоната калия нейтрализуют небольшим количеством уксусной кислоты в присутствии индикаторной бумаги и содержимое оставляют в холодном месте до следующего дня. Далее выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают охлажденным метанолом и водой. После высушивания получают 4,3 г 5 а-бромбр-фтора - метил-Зр, 17 а - диоксипрегнан-она т. пл, 204 - 206 С, который после пере- кристаллизации плавится при 210 - 213 С, 1,12 о 76 ОНайдено, %: С 58,90; Н 7,82; Вг 18,00; Р 3,89; О 11,18.Вычислено, о/: С 59,34; Н 7,69; Вг 17,94; Р 4,26; О 10,77,П р и м е р 2, Повторяют опыт по примеру 1, только вместо метилмагнийбромида используют 4 г метилмагниййодида. Получают 3,8 г 5 а-бром-бр-фтор - 16 а-метил-Зр, 17 к - диоксипрегнан-она, т. пл. 203 - 205 С.П р и м е р 3, 2 г сырого 5 к-бром-бр-фтор 16 а-метил-Зр-диацетокси - 17 (20) -прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 10 мл хлороформа и после охлаждения смешивают с 30 мл 5/о-ного хлороформного раствора пербензойной кислоты. Смесь оставляют до следующего дня при комнатной температуре. После отмывания от кислоты и высушивания хлороформного раствора последний упаривают, а сухой остаток омыляют воднометанольным раствором карбоната калия. Получают 0,9 г 5 а-бромр-фтора-метил-ЗР, 17 и-диоксипрегнан-она, т. пл, 203 - 205 С.П р и м е р 4. 6 г сырого 5 а-бромр-фтор 16 а-метил-Зр, 20-диацетокси(20) -прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 40 мл эфира и после охлаждения смешивают с 30 мл 15/,-ного раствора моноперфталевой кислоты в этиловом эфире, Смесь оставляют на 48 час. Затем выпавшую фталевую кислоту отфильтровывают, раствор отмывают от кислоты так же, как в примере 1, и после омыления водно-метанольным раствором карбоната калия получают 2,8 г 5 м-бромР-фтор 16 а-метил-Зр, 17 а-диоксипрегнан-она, т. пл.203 в 2 С,П р и м е р 5, 9 г сырого 5 а-бром-бр-фтор 16 сс-метил-Зр, 20-диацетокси(20) -прегнена, полученного согласно примеру 1, растворяют в 50 мл уксусной кислоты, добавляют 8 мл437280 Предмет изобретения Составитель В. Пастухова Техред 3. ТараненкоКорректор А. Дзесова Редактор О. Кузнецова Заказ 3458/12 Изд.90 Тираж 506 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, К, Раушская наб., д. 45 Типография, пр. Сапунова, 2 5пергидроля и 4 мл 90% -ной муравьиной кислоты и нагревают при 40 - 50 С в течение 4 час, Затем раствор охлаждают и к нему при перемешивании приливаюг 200 мл холодной воды. Смесь оставляют до следующего дня. Далее отфильтровывают выпавший осадок, после высушивания он весит около 9,5 г и содержит свыше 60% 5 а-бром-бр-фторбаметил-Зр - ацетоксиа - оксипрегнен-она. Осадок растворяют в 80 мл метанола, добавляют 30 мл 10/,-ного водного раствора карбоната калия и дальше поступают, как в примере 1. Получают 4 г 5 а-бром-бр-фтораметил-ЗР, 17 а-диоксипрегнан-она, т. лл.205 в 2 С,П р и м е р 6. 4 г сырого 5 а-бром-бр-фтор 1 ба-метил,20-эпокси-Зр, 20-диацетоксипрегнана, полученного согласно примеру 1, растворяют в 40 мл метанола, к раствору добавляют 4 мл 40%-ного водного раствора перхлорной кислоты и оставляют при комнатной температуре в течение 48 час. Затем закристаллизовавшийся 5 а-бром-бр-фторба-метил-ЗР, 17 а-диоксипрегнан-он отфильтровывают и промывают холодным метанолом и водой. После высушивания получают 1,8 г продукта, т, пл. 204 - 206 С.П р и м е р 7. 4 г сырого 5 а-бром-бр-фтор 16 а-метил-Зр - ацетоксиа - оксипрегнан- она, полученного согласно примеру 5, растворяют в 40 мл метанола, добавляют 4 мл 40%ного водного раствора перхлорной кислоты и оставляют на 48 час. После фильтрования, промывания и высушивания выпавшего осадка получают 1,5 г 5 а-бром-бр-фтора-метил Зр, 17 а-диоксипрегнан-она, т, пл. 205 -207 С. 10 Способ получения 5 а-бром-бр-фтораметил-Зр, 17 а-диоксипрегнан-она, о т л и ч а- и щ и й с я тем, что ацетат 5 а-бром-бр-фтор- ЗР-оксиа-прегнен-она в алифатическом или циклическом эфире, преимущественно в 15 тетрагидрофуране, подвергают воздействиюметилмагнийгалогенида в присутствии каталитических количеств соли меди, преимущественно хлорида или бромида одновалентной меди, полученную смесь геометрических изо меров соединения Гриньяра подвергают действию хлористого ацетила, образующуюся смесь изомеров 5 а-бром-бр-фтора-метил-Зр, 20-диацетокси(20) -прегнена окисляют ор ганической перкислотой в среде нейтрального 25 органического растворителя, после чего полу.ченную смесь изомеров 5 а-бром-бр-фтораметил,20-эпокси-ЗР, 20-диацетоксипрегнана или 5 а-бром-бр-фторба - метил-Зр-ацетокси 17 а-оксипрегнан-он подвергают омылению 30 и целевой продукт выделяют известными приемами.